С июня 2021 года в отделе онкоиммунологии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова в тестовом режиме работает производство аутологичных T-клеток с химерными антигенными рецепторами (ТН T-CAR-19). Суть метода такова: собственные T-лимфоциты пациента генетически модифицируют путем введения искусственного гена, кодирующего химерный антигенный рецептор. Этот рецептор взаимодействует с белком, который содержится на поверхности опухолевых клеток. Затем такие клетки «размножают» in vitro и вводят пациенту. В США, Европе и других развитых странах CAR-T-терапия одобрена и применяется для лечения рецидивирующего или рефрактерного острого лимфобластного лейкоза у детей и молодых людей, диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы и множественной миеломы у взрослых.

Модифицировать T-лимфоциты можно на базе клиник – такой формат работы называется «академическим» производством. Параллельно с 2017 года на мировой рынок один за другим вышли четыре коммерческих CAR-T-продукта – Kymriah (tisaglenlecleucel) от Novartis, Yescarta (axicabtagene ciloleucel) и Tecartus (brexucabtagene autoleucel) от Gilead Sciences, а также одобренная в марте 2021 года разработка BMS – Abecma (idecabtagene vicleucel). Несмотря на ограничения клинической практики – применимость после 2-й, 3-й, а то и 4-й линии стандартной лекарственной терапии и высокие риски побочных эффектов, – только в 2020 году препараты для CAR-T принесли производителям, по их собственным данным, в общей сложности $1,2 млрд.

В России в настоящее время метод применяется только в НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева в экспериментальном формате – изготовление CAR-T проводится за счет благотворителей, а пребывание в стационаре оплачивается как госзадание. Всего, уточнили в НМИЦ, к августу 2021 года такое лечение прошли более 60 пациентов, у 90% из них наступила ремиссия, а у 50% пациентов, которым также была выполнена трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, стойкая ремиссия наблюдается уже в течение двух лет. При этом центру удалось начать работу без лицензирования своей лаборатории в соответствии с требованиями 180-ФЗ «О биомедицинских клеточных продуктах». Пациенты получают лечение каждый раз по решению врачебного консилиума, когда уже исчерпаны другие возможности, рассказал Vademecum замгендиректора Института молекулярной и экспериментальной медицины НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева Михаил Масчан.

Работа по реконструкции лаборатории НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова под требования закона о БМКП сейчас ведется, сообщила Vademecum руководитель отдела онкоиммунологии центра Ирина Балдуева. На эти цели, по ее словам, по минимальным расчетам потребуется 22,5 млн рублей. Контракт на создание рабочей документации стоимостью 2 млн рублей уже заключен. Ожидается, что подать заявку на лицензирование производства НМИЦ сможет в июне 2022 года, а затем уже заняться лицензированием своего продукта. Пока питерский центр, как и НМИЦ ДГОИ, использует для модификации T-клеток вирусный вектор от немецкой Miltenyi Biotec. В дальнейшем планируется разработка собственного вектора, говорит Балдуева.

Профильную активность НМИЦ им. Н.Н. Петрова ограничивает не только жесткое законодательство, но и скромные мощности собственной лаборатории: в месяц там можно произвести три CAR-T-продукта. Это, по словам Ирины Балдуевой, один из главных минусов локального производства CAR-T в «академических» лабораториях, в отличие от площадок Big Pharma. «Централизованное производство обеспечивает высокое качество, такому производству легче соответствовать требованиям регулятора, его проще контролировать, – отмечает эксперт. – Но здесь есть свои минусы – сложности с логистикой, отложенный во времени момент введения препарата, тогда как в процессе ожидания состояние пациента может ухудшиться».

В НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева с 2019 года готовят досье для лицензирования – по словам Масчана, документы должны попасть в Минздрав нынешней осенью. Однако мощность локальной лаборатории также будет невысокой – лечить здесь и дальше планируют максимум четырех пациентов в месяц. «Наша цель – полностью вывести КИ в легальное поле. У нас нет продукта, который мы хотели и могли бы коммерциализировать. А продукт, на который у нас нет интеллектуальных прав, мы зарегистрировать не можем, – объясняет Михаил Масчан. – Miltenyi Biotec, насколько мне известно, не собиралась предоставлять лицензию на свою технологию. Я считаю, что академический центр должен либо получить такую лицензию, либо создать продукт самостоятельно, что мне кажется целью почти недостижимой. Поэтому оптимальный формат для академических центров – клинические испытания».

Еще одно отличие «академических» и коммерческих продуктов – цена. Например, стоимость терапии Kymriah в мире – $475 тысяч (по актуальному курсу – это 35 млн рублей), тогда как самый высокий тариф на ВМП в 2021 году был утвержден для иммунотерапии острых лимфобластных лейкозов у взрослых пациентов – на уровне 4,4 млн рублей. CAR-T-терапия в НМИЦ им. Н.Н. Петрова, по оценкам разработчиков, потребует около 2,2 млн рублей на один продукт, из них 1,3 млн рублей – расходный материал, а 0,9 млн рублей – стоимость вектора.

На своей базе CAR-T планировали внедрять и частные медицинские операторы, однако в практике далеко не продвинулись. В Hadassah Medical Skolkovo анонсировали организацию отделения CAR-T-терапии в терапевтическом корпусе, запуск которого намечен на 2021 год. Пока клиника только рекрутирует пациентов для участия в КИ CAR-T-технологии лечения множественной миеломы в иерусалимском подразделении Hadassah – в России на платной основе проводится диагностика, а терапия финансируется организатором КИ. Претендовать на участие в исследованиях могут пациенты с рецидивом, развившимся после трех линий лекарственной противоопухолевой терапии. Число россиян, принявших участие в КИ, в клинике не раскрывают.

Как пояснили Vademecum в Hadassah Medical Skolkovo, организация собственной лаборатории по подготовке T-клеток сопряжена с сертификацией по правилам GMP и получением разрешения Минздрава, после чего можно будет проводить КИ в России. В «Мать и дитя» не конкретизировали сроки внедрения технологии в свою практику, но сообщили, что планы сохраняются и, более того, рассматривается возможность применения CAR-T для лечения солидных опухолей. Впрочем, среди более 280 профильных КИ в мире испытания для солидных опухолей единичны и находятся на I фазе. Кроме того, в этих КИ, например, при метастатическом раке почки, обнаружилась серьезная токсичность. 

Ближе всех к коммерческому рынку CAR-T в России пока только разработчик оригинального продукта – Novartis. Компания в июне 2021 года подала досье на регистрацию препарата по правилам Евразийского экономического союза (ЕАЭС). И тут есть нюансы: представители Novartis долго обсуждали с регуляторами, как соблюсти при выводе препарата на российский рынок требования закона о БМКП и требования на уровне ЕАЭС. В результате tisaglenlecleucel будет зарегистрирован как «высокотехнологический» лекарственный препарат (такое понятие есть в Правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств), к которым относятся генотерапевтические средства и препараты на основе соматических клеток. В Novartis ожидают регистрацию tisaglenlecleucel до конца 2022 года, сообщили Vademecum в компании, следом будет определена стоимость препарата.

Отечественные фармкомпании, обладающие достаточными для развертывания производства CAR-T средствами и мощностями, тоже начинали подобные проекты, но реализовать их пока не сподобились. Еще в мае 2018 года на Петербургском международном экономическом форуме «Биокад» подписал соглашение с НМИЦ им. В.А. Алмазова об исследованиях в сфере лечения онкозаболеваний с помощью CAR-T. Гендиректор компании Дмитрий Морозов обещал, что стоимость продукта от «Биокада» будет вдвое ниже импортных аналогов – 16 млн рублей. Такие же договоренности были у «Р-Фарм» с ПМГМУ им. И.М. Сеченова, подписавших соглашение о партнерстве на том же ПМЭФ-2018.

«Биокад» закрыл проект, сообщил Vademecum Дмитрий Морозов: «Во-первых, законодательство предполагает, что компания должна сначала инвестировать в производство, а это существенные средства, и лишь потом переходить к клиническим испытаниям продукта. А может быть, он не работает? А может быть, у нас недостаточно эффективные научные обоснования для создания этого продукта? А второе – абсолютная неготовность системы здравоохранения платить за такие типы препаратов, потому что считается, что такие процедуры можно делать по цене реактивов. При требуемом объеме инвестиций индустриальные игроки тут не могут конкурировать с предложением «академических» лабораторий. Но у них – минимальный объем и в основном исследовательский процесс».

В «Р-Фарм» от комментариев по поводу CAR-T отказались.