– Как вы оцениваете создание фонда «Круг добра»? И почему, на ваш взгляд, несмотря на федеральное (14 ВЗН) и региональное финансирование, проблема лекобеспечения пациентов с орфанными заболеваниями остается актуальной?

– Программа «14 ВЗН» важна, но бюджет ее ограничен, поэтому бремя затрат ложится и на бюджеты регионов, которые, конечно, не способны обеспечить всех пациентов дорогостоящими лекарствами. Да и механизм закупок, при котором каждый субъект РФ делает это самостоятельно за счет своего бюджета, не может быть финансово эффективным: одно дело, когда лекарство закупается в расчете на десятки пациентов, другое – на одного. В этой связи тоже возникали сложности. Не смогу привести цифры, но точно знаю, что сам факт появления и работа фонда «Круг добра» уже привели к экономии бюджетных средств. Не только за счет эффекта масштаба, но и по той причине, что и фонд, и ФКУ Минздрава активнее взаимодействуют с фармпроизводителями и поставщиками, что региональным ведомствам может быть не под силу. С учетом того, что бюджеты большинства регионов дефицитные, пациенты регулярно сталкивались с нехваткой лекарств. Так что создание фонда «Круг добра», на мой взгляд, революционное решение. Кроме того, фонд способен обеспечивать детей с наследственными заболеваниями не только зарегистрированными лекарствами, но и незарегистрированными. Это принципиально важно. Теперь, как только в странах с устоявшейся регуляторикой, например, в США или Евросоюзе, регистрируется тот или иной препарат, мы тоже можем обеспечить им наших пациентов.

– То есть перечень заболеваний, утвержденных к финансированию за счет фонда, с появлением новых лекарств будет расширяться?

– Именно так. Перечень будет постоянно расширяться, как за счет заболеваний, которые мы еще просто не успели в него включить, так и тех, терапия которых пока находится в разработке и на стадии испытаний, но скоро они будут зарегистрированы в США или Европе. Сегодня в списке есть несколько заболеваний, предполагающих патогенетическую терапию: ацидемия, х-сцепленный гипофосфатемический рахит, а также альфа-маннозидоз, липодистрофия, синдром Драве и другие. 

– А как насчет тех генетических заболеваний, например, болезни фон Гирке, по которым только ведутся клинические исследования? Возможно ли за счет фонда оплатить подготовку пациентов и логистику для участия в экспериментальной терапии?

– КИ генотерапевтических препаратов ведутся постоянно и по многим заболеваниям, есть хорошие и даже революционные результаты, однако испытания финансируются только производителем, фонд предназначен для обеспечения пациентов теми лекарствами, которые зарегистрированы с доказанной эффективностью. Та же Золгенсма в России пока не зарегистрирована, но прошла регистрацию в Европе и США, поэтому закупается фондом. К слову, наша страна порой оказывается впереди других. Например, рисдиплам был зарегистрирован у нас сразу после его одобрения в США в 2020 году, а в Европе препарат прошел регистрацию лишь в марте этого года.

– То есть фонд может стать ускорителем выхода иностранных препаратов на российский рынок? А может ли он в таком случае служить стимулятором трансфера технологий?

– Я многие годы говорю о том, что в России должна быть программа не «14 ВЗН», а «1 000 ВЗН». Знаете, почему? Потому что производители и разработчики должны быть уверены в том, что препарат, который будет разработан, будет закуплен государством. Должны быть некие гарантии того, что если они создадут этот препарат, проведут доклинические и клинические исследования, пройдут регистрацию, за этим последует то, что за рубежом называется reimbursement – возврат денег. Если бы мы объявили такую программу, «1 000 нозологий», а не «14 ВЗН», то пошли бы разработки по разным направлениям. Ожидать того, что мы за год сделаем сотню и зарегистрируем, не приходится, пусть это будут один-два-три препарата, но с перспективой выхода на международный рынок. Так что я расцениваю фонд «Круг добра» как эту программу – «1 000 ВЗН». Если какой-то отечественный производитель разработает, произведет и зарегистрирует в РФ препарат для терапии наследственного заболевания, то у него есть все шансы получить оплату за этот препарат со стороны фонда «Круг добра». Тут не то что трансфер – нам нужно свои собственные разработки поддерживать, здесь и сейчас. Я надеюсь, что этот тезис будет услышан.

– А какие компании, на ваш взгляд, могли бы такую нишу занять?

– Возьмем в качестве примера спинальную мышечную атрофию. Я знаю, что такая разработка есть у «Биокада», но пандемия и переориентация мощностей компании на производство вакцин помешали начать клинические испытания. «Генериум» тоже занимается этой тематикой. В целом разработок, связанных с генной терапией, у нас сегодня очень мало, потому что и профильных научных институтов минимум. Это Казанский университет, НТУ «Сириус», МГУ, ну и еще пара-тройка институтов. Многие сейчас занимаются редактированием генома, CRISPR – это очень перспективная технология, но если говорить о внедрении завтра, а не послезавтра, то все-таки наиболее перспективной следует считать классическую генную терапию. Для СМА это та же Золгенсма. В этой нише у нас мало разработок, и это серьезный недостаток.

– Предположим, путь пройден – в России разработан, испытан и зарегистрирован аналог Золгенсмы, к тому же сравнительно дешевый. Означает ли это, если апеллировать к аргументам внешних наблюдателей, что критерии доступа к лечению изменятся и терапия станет доступна более широкому кругу пациентов?

– Критерии никак не связаны с ценообразованием. Когда говорят, что фонд экономит на детях, не назначая им Золгенсму, то я могу предположить только одно: эти люди не в ладах с арифметикой. Объясню, почему. Возьмем терапию нусинерсеном – пять-шесть лет лечения пациента будут стоить как одна инъекция Золгенсмы. Закупив всем Золгенсму, государство очевидно оказалось бы в плюсе. Я скажу, быть может, крамольную вещь, но любой генотерапевтический препарат вводится однократно, и ни один из них не достигает целей в 100% таргетных клеток. Это очень большая проблема в генной терапии. Строго говоря, часть клеток не получат препарат и погибнут. Создать конструкцию – меньше чем полдела. Самая тяжелая ситуация у нас в научных исследованиях – это доставка конструкции в нужные клетки. А что касается препаратов многократного применения, таких как рисдиплам или нусинерсен, то здесь многократность предполагает, что все клетки получат необходимый препарат, поэтому, скажем, в первый год применения нусинерсена требуется шесть инъекций, а в последующие годы – уже три, в виде поддерживающей терапии.

Если же мы назначаем генотерапевтический препарат на очень ранней стадии любого заболевания, не только СМА, когда еще много живых клеток, то это все-таки действительно очень эффективно. При ранней диагностике и лечении высоки шансы, что большая доля клеток получит генную конструкцию, они останутся живыми и продолжат нормально функционировать. Генетические препараты – самый эффективный подход из ныне существующих, но применять их необходимо на ранних стадиях заболевания. Именно с этим связаны те ограничения, которые есть и в нашем консенсусе. Нужно помнить одну простую вещь: организм каждого человека индивидуален, поэтому понять, почему для одного пациента Золгенсма эффективна, а для другого – менее эффективна, не представляется возможным – это зависит от многих факторов. У кого-то трансфекция [трансформирование клеток. – Vademecum] приведет к тому, что почти 100% нейронов получат конструкцию, а у кого-то – только 60%. Стоит учитывать особенности гематоэнцефалического барьера, которые невозможно описать, какие-то особенности иммунной системы, которая у кого-то больше отреагирует на аденоассоциированный вирус, у кого-то – меньше и так далее. Все зависит от стечения очень многих обстоятельств, и здесь помогает только статистика. Вот сейчас у нас небольшая группа детей (около 60 человек), которые получили Золгенсму, и сейчас наши доктора-неврологи задумались о пересмотре консенсуса и расширении показаний. Например, отвести не два месяца на появление первых симптомов, а больше, может быть, возрастные рамки расширить. Такая информация появляется только опытным путем. 

– Вы упомянули важность ранней диагностики. Сейчас как раз планируется расширить перечень заболеваний для неонатального скрининга за счет федерального бюджета с пяти до 36. Это какие, например, патологии могут быть?

– Конечно, в этот список войдет СМА. И если мы говорим о решении с привязкой к генной терапии, то в случае выявления заболевания у новорожденного на досимптоматической стадии есть большие шансы назначения именно Золгенсмы. Хотя, с другой стороны, могут быть обнаружены и противопоказания, которыми являются, например, антитела у ребенка к аденоассоциированному вирусу, патология печени, потому что при генной терапии очень сильно повышаются печеночные трансаминазы и высок риск печеночной недостаточности. Кроме того, с помощью молекулярно-генетических исследований будет проводиться скрининг первичного иммунодефицита. Это большая группа заболеваний с весьма серьезными рисками – определенным группам пациентов может помочь трансплантация костного мозга. Или другой пример – новорожденным делается БЦЖ-вакцина, а если не знать о наличии иммунодефицита и ввести ее, то возникнут достаточно серьезные осложнения.

Еще войдет очень большая группа наследственных болезней обмена, объединяющая 29 заболеваний. Они будут выявляться физико-химическим методом тандемной масс-спектрометрии. Он позволяет определять концентрацию нескольких десятков метаболитов в крови (аминокислоты, органические кислоты, ацилкарнитины) и на основании изменения концентрации метаболитов предполагать то или иное заболевание. В эту группу входят такие нозологии, как аминоацидопатия (нарушение обмена кислот – фенилкетонурия, лейциноз и другие), различные виды ацидемии, нарушение окисления жирных кислот.

– Преконцепционный скрининг не может быть в этих случаях альтернативой неонатальному?

– Конечно, нет. Сегодня, если молодая супружеская пара проходит тестирование на носительство, исследуются наиболее частые мутации, которые имеются в популяции, ну, допустим, это фенилкетонурия или муковисцидоз. Частые мутации не позволяют выявлять все те редкие заболевания, которые я назвал. Частота их – один случай на 50 тысяч человек, а бывает и до одного случая на миллион. Сейчас и преконцепционный, и пренатальный скрининги осуществляются в тех семьях, в которых уже есть случаи наследственных заболеваний или у близких родственников, или непосредственно в данной семье. Эти случаи подлежат медико-генетическому консультированию, исследованию на носительство конкретных мутаций с последующими возможностями преконцепционной и пренатальной диагностики. На обследование всех потребуются колоссальные финансовые ресурсы и трудозатраты, но самое главное – мы мало что сможем выявить и порекомендовать.

– Достаточно ли сегодня у медучреждений мощностей для реализации расширенного неонатального скрининга?

– К проведению расширенного неонатального скрининга надо готовиться. Скрининг – не лабораторный тест, это система. Она включает в себя преаналитический этап – забор материала и его транспортировку, за это отвечают перинатальные центры и роддома. Следующий этап – лабораторное тестирование, которое проводится в медико-генетических центрах (консультациях), и третий, самый важный, постаналитический этап, когда нужно уточнить и подтвердить диагноз у выявленных на скрининге пациентов, а затем назначить лечение и вести их. Самая большая ошибка в неонатальном скрининге – думать, что это просто исследование для выявления болезни. Цель скрининга – назначить пациенту адекватное лечение и вести его всю жизнь, чем и занимаются медико-генетические центры, которые располагаются преимущественно в детских республиканских или областных больницах либо в медучреждениях для взрослых пациентов.