Исследователи из НИЦ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи замахнулись на, казалось бы, невозможное. В одной из лабораторий центра разрабатывается лекарство, которое даст возможность безоперационного лечения артроза. Разрушенный суставный хрящ, который вроде бы не восстанавливается, под влиянием нового препарата начинает возрождаться. Так, по крайней мере, утверждают разработчики. На реализацию проекта Минпромторг выделил им 125 млн рублей. Но пока они осваивали деньги и уже готовились к серийному выпуску изобретенного ими продукта, Минздрав так удачно модернизировал законодательство, что проект просто остановился. Vademecum решил разобраться, кто и что, помимо регулятора, тормозит революционную инновацию.
«Под нож ложился пять раз. Сначала в Америке перенес операцию на хрящах, затем были операции другого плана, чуть полегче, а недавно снова хрящи делали. Они просто не восстановились: хрящи растут очень медленно, и непонятно, вырастут они вообще или нет».Эти слова из недавнего интервью футболиста Виктора Файзулина «Спорт-Экспрессу» хорошо иллюстрируют и одну из главных проблем в лечении суставов, и очень скромные успехи в ее решении. Полузащитнику «Зенита» недавно исполнился 31 год, но у него уже гонартроз – дегенеративные изменения хряща коленного сустава, болезнь на сегодняшний день практически неизлечимая. Суставный хрящ очень плохо регенерирует: самостоятельно организм может ликвидировать только очень небольшие повреждения, и то если этот организм еще молод. В остальных случаях дегенеративные изменения сустава постепенно нарастают, и в конечном итоге это может привести к невозможности им пользоваться.
Вероятно, Файзулину пытались вырастить хрящ из его собственных клеток – это способ сравнительно новый, очень дорогой и пока что не очень надежный. Обычно же в запущенных случаях речь может идти только о замене сустава эндопротезом. Лаборатория биологически активных наноструктур НИЦ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи решила в корне изменить ситуацию с помощью удивительного препарата под названием «Гамалант Хондро Плюс». На реализацию этого замысла НИЦ получил от Минпромторга 125 млн рублей по программе «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности в 2013–2020 годах». К концу 2015 года исследователи успешно завершили «разработку технологии и организацию производства хондроиндуктивного [вызывающего развитие хряща. – Vademecum] эндопротеза синовиальной жидкости для введения в суставы при остеоартрозе». Пора было начинать КИ препарата: если бы все сложилось удачно, недостатка в спросе на него уж точно не было бы.
СИНОВИАЛЬНЫЕ БАБКИ
Артроз – весьма распространенное заболевание. В России достоверной статистики заболеваемости нет. Но вряд ли наша ситуация заметно отличается, например, от американской. По данным Centers for Desease Controle and Prevention, в США от артроза страдают 30 млн человек, то есть около 9% всего населения. С возрастом доля больных артрозом быстро увеличивается: в Штатах болезнь встречается у 2% населения моложе 45 лет, у 30% в возрасте от 45 до 64 лет и, по разным данным, у 63–85% тех, кому 65 или больше. Артроз – вторая по частоте причина инвалидности после сердечно-сосудистых заболеваний. А среди ортопедических проблем он как причина нетрудоспособности уверенно держит первое место.
Препаратов-хондропротекторов на рынке много, но представители этого класса лекарственных средств могут в лучшем случае затормозить развитие болезни. «Если у человека артроз в продвинутой стадии, пытаться вырастить новый хрящ – это все равно что посадить цветы на асфальт, полить и ждать, когда что-то появится», – говорит Андрей Карданов, заместитель главного врача Европейской клиники спортивной травматологии и ортопедии ЕМС. Есть специалисты, предполагающие, что небольшой шажок назад в развитии артроза хондропротекторы все-таки помогают сделать. Однако научных обоснований такого оптимизма пока нет. American Academy of Orthopaedic Surgeons провела метаанализ исследований эффективности хондропротекторов и заключила, что в исследованиях достаточно высокого качества статистически значимого лечебного эффекта обнаружено не было. На что рассчитывают в НИЦ им. Гамалеи?
«С веществом, которое должно заставить хрящ «самовосстановиться», исследователи работают уже лет 30, – рассказывает заведующий лабораторией биологически активных наноструктур НИЦ Владимир Лунин. – Это так называемый фактор BMP-2 (Bone Morphogenetic Protein). Сначала его выделяли из костей животных, потом из культуры клеток, сейчас пытаются использовать для его производства бактерии».
BMP-2 – белок, который действует на клетки-предшественники костной и хрящевой ткани, побуждая их превращаться в кость или хрящ. В костях этот белок находится в «законсервированном» виде и ждет своего часа, объясняет Лунин: если кость сломать, BMP-2 освобождается и начинает работать. Если добавить BMP-2 в сустав, начнет восстанавливаться уже хрящ. Но просто так ввести туда этот белок невозможно, ему нужен носитель – искусственная синовиальная жидкость, состоящая из гиалуроновой кислоты. «BMP-2 мы занимаемся 12 лет, гиалуроновой кислотой поменьше, лет пять – семь, – говорит главный научный сотрудник лаборатории биологически активных наноструктур Анна Карягина. – Мы не врачи, а биохимики, наша задача научиться производить эти вещества, чтобы врачи могли их использовать». Лаборатория сделала ставку на биотехнологии – получение BMP-2 с помощью бактерий. Использовать для этой цели кости нерационально: «Из быка можно получить примерно 20 кг костей. Но когда они будут перемолоты, переработаны, полученное вещество многократно очищено, на выходе получится 1 мг препарата. Это 1/10 порции, нужной человеку. А из одного литра культуры бактерий можно получить 20 мг», – объясняет выбор метода Карягина.
НИЦ не только разработал способ изготовления синовиальной жидкости с фактором BMP-2, но и провел доклинические исследования in vivo. «У нас свой питомник животных, там все устроено по последнему слову техники, с соблюдением стерильности, – рассказывает Карягина. – Работаем с мышами, крысами, кроликами и морскими свинками. Восстановление суставного хряща проверяли на кроликах и крысах». Дело оказалось непростым: «У крыс фантастическая способность к регенерации. Для испытаний нашего изделия надо было отработать сложную технологию нанесения таких повреждений, которые не могли бы восстановиться самостоятельно, без введения лекарств».
КОСТНОЕ ИЗМЫШЛЕНИЕ
Вот эту искусственную синовиальную жидкость с добавкой фактора BMP-2 и назвали «Гамалант Хондро Плюс». Важно отметить, что это не первое изобретение НИЦ им. Н.Ф. Гамалеи, в котором присутствует чудодейственный фактор. Чуть раньше лаборатория разработала костную крошку с той же добавкой для ускоренного срастания переломов под названием «Гамалант». В середине 2015 года он был зарегистрирован в реестре медицинских изделий и поступил в продажу: его реализует филиал НИЦ им. Гамалеи под названием «Медгамал», находящийся здесь же, на ул. Гамалеи (сочетание всех этих названий напоминает таблицу склонений-спряжений какого-то неизвестного языка). Флакон Гамаланта (0,5 г) стоит в «Медгамале» 5 390 рублей. Препарат проходил КИ в нескольких медучреждениях, в частности, в Республиканской клинической больнице им. Г.Г. Куватова в Уфе. Заведующий травматолого-ортопедическим отделением больницы Урал Мухаметов рассказывал Карягиной, что использование препарата Гамалант позволило ему получить сращение при переломе позвоночника даже в самых тяжелых случаях.
Гамалант находит применение и в стоматологии, говорит Карягина. Иногда, если пациент вовремя не спохватился, врачу сложно установить имплантаты, потому что кость деградирует и их просто некуда вкручивать. BMP-2 в этом случаепомогает наращиванию кости. Очень необычное применение BMP-2, возможно, найдется в офтальмологии. Бывает, что в результате инфекции или травмы роговица теряет прозрачность. И часто единственным способом восстановить зрение становится кератопротезирование: напротив зрачка в роговицу вставляют прозрачную трубочку. Проблема в том, что травмированная роговица становится очень непрочной: трубочка сдвигается с места, и зрение опять пропадает.
«Чего только не делали для укрепления роговицы перед кератопротезированием – вставляли в нее кусочки мягких тканей, хряща, даже кости. Но в глазу все эти ткани очень быстро рассасывались», – рассказывает Карягина. И тогда
попробовали ввести коллаген с добавлением BMP-2: «В результате в глазу образовалась не кость и не хрящ, а прочная грубоволокнистая соединительная ткань, в которой и удерживается протез».
Перспективы BMP-2 интересны и разнообразны, однако основанный на нем Гамалант Хондро Плюс в «Медгамале» до сих пор не продается. Хуже того, о нем здесь даже не слышали. Дело в том, что вскоре после завершения проекта у продукта начались проблемы. Гамалант Хондро Плюс НИЦ решил зарегистрировать так же, как и костную крошку, – в качестве медицинского изделия, а не лекарственного средства. «Мы уже проходили все этапы такой регистрации, знали, как это делается, и хотели использовать уже отработанную схему. К тому же КИ медицинских изделий проходит по упрощенной процедуре», – объясняет Карягина. Однако меньше чем за год правила успели измениться. Регистрировать Гамалант Хондро Плюс в Росздравнадзоре отказались, объяснив заявителям, что сначала они должны отдельно зарегистрировать BMP-2 как фармацевтическую субстанцию и только после этого – медицинское изделие, в которое она входит. «По сути, это, конечно же, неправильно, – рассуждает Владимир Лунин. – Ведь BMP-2 уже используется в составе нашей костной крошки». Вот и получилось, что высокотехнологический стартап, созданный на деньги государства, столкнулся с государственной же бюрократической машиной. Чтобы зарегистрировать BMP-2, нужно все начать сначала – провести доклинические исследования субстанции. Минпромторг деньги на это точно не выделит, объясняет Лунин секреты функционирования государственной машины, там теперь другая, более прогрессивная схема работы, средства дают в виде субсидий с последующим возвратом. «А мы ничего не сможем вернуть, у лаборатории нет механизма зарабатывания ьденег», – вздыхает исследователь. Правда, недавно забрезжила надежда: через полтора года после завершения им же когда-то заказанных работ Минпромторг осознал их важность и пообещал написать рекомендательное письмо в Минобрнауки, чтобы уже это ведомство выделило на доклинику BMP-2 стандартные для таких исследований 33 млн рублей. «Если Минобрнауки посмотрит на письмо благожелательно, деньги дадут», – надеется Лунин. Если повезет, прикидывает он, через год удастся закончить доклинику BMP-2 и подать документы на регистрацию в Росздравнадзор. А затем надо будет провести КИ.
КРЫСОТА ПО-АМЕРИКАНСКИ
Фактически про Гамалант Хондро Плюс мы пока доподлинно знаем только то, что он очень помогает крысам, на которых, как известно, все хорошо заживает. Право на клиническую попытку узнать больше (не сама попытка, а только «разрешение» на нее – то есть доклиника) стоит вышеупомянутые миллионы. Велики ли шансы, что прорыв действительно произойдет? Врачи, опрошенные Vademecum, высказываются примерно в одном духе: это было бы прекрасно, но до испытаний на людях говорить не о чем. Хирург-травматолог Максим Блоков, сотрудник Больницы им. С.П. Боткина, участвовал в разработке Гамалант Хондро Плюс в качестве консультанта. Гиалуроновые инъекции, говорит он, широко используются сейчас для «смазки» сустава, которому не хватает синовиальной жидкости. Но разработка гиалурона с добавлением фактора роста хряща в России, по его данным, всего одна.
В мире похожие разработки есть у американской Medtronic. В США ее продукцию с BMP-2 разрешено использовать при лечении переломов длинных трубчатых костей, при операциях на позвоночнике, в некоторых областях стоматологии. Но в восстановлении хрящевой ткани Medtronic, судя по всему, продвинулась ненамного дальше НИЦ им. Гамалеи: идут исследования на животных. А между тем и в «костяной» сфере с BMP-2 не все гладко. Применение его может вызывать осложнения, Medtronic даже обвиняли в том, что в своих исследованиях она не обращала на это достаточно внимания.
Кто кого обгонит? Эффективность BMP-2 зависит от многих факторов – каким образом «упаковать» эту длинную, сложной структуры молекулу, какие еще добавки использовать в искусственной синовиальной жидкости. Но без проверки уж точно никто не узнает, чья BMP-2 лучше. Карданов из EMC отмечает, что первичный артроз, возникший в резуль- тате травмы, поддается в какой-то степени восстановлению. Когда процесс зашел далеко, о восстановлении говорить не имеет смысла. Осталось выяснить, на какую из стадий человеческого артроза больше похожи те травмы, которые исследователи из НИЦ им. Гамалеи наносили крысам.
Проект со сложной судьбой «Гамалант Хондро Плюс» – один из самых интересных в программе Минпромторга «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности в 2013–2020 годах». В ближайших номерах Vadenecum расскажет и о других важных частях программы.
