Не было, как говорится, счастья, да пандемия помогла: самый капиталоемкий сегмент рынка лекарств от ревматических заболеваний – генно-инженерных биопрепаратов (ГИБП) – «ковидной» весной пополнился сразу двумя оригинальными отечественными разработками. ГК «Р-Фарм» очень вовремя зарегистрировала олокизумаб, и препарат тут же попал во временные рекомендации Минздрава РФ по профилактике и лечению коронавирусной инфекции. А компания «Биокад», опираясь на те же обстоятельства, досрочно получила РУ на левилимаб. Дело теперь, кажется, за малым – погрузить зарегистрированные ГИБП в ревматологический профиль и поправить под новые продукты номенклатуру госзаказа.
Основным препаратом первого ряда при лечении ревматоидного артрита в России, да и во многих других странах, по-прежнему остается цитостатик метотрексат. Спустя три месяца, если активность заболевания сохраняется, дозу этого противовоспалительного средства увеличивают, а если это не помогает или препарат плохо переносится пациентом, ему назначается лекарство из той же группы – в качестве замены или добавления к метотрексату. В мировой практике уже на этом этапе пациента могут перевести на ГИБП, сочтя возможности первой линии исчерпанными. В России по факту ГИБП обычно назначают гораздо позже: дозу цитостатика повышают постепенно, используют различные комбинации.
Не последнюю роль в назначении ГИБП играет получение пациентом инвалидности, что в нашей системе координат часто является условием льготного лекобеспечения, а на оформление документов тоже уходит время. В клинической практике среди ГИБП различаются несколько групп препаратов: ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО, самые известные – инфликсимаб, адалимумаб), интерлейкина-6 (ИЛ-6, тоцилизумаб), интерлейкина-17 (секукинумаб, устекинумаб, нетакимаб нацелены на псориаз, но применяются и при псориатическом артрите, и при болезни Бехтерева). Особняком в ряду современных ревматологических средств, конечно же, стоят таргетные препараты, представленные пока ингибиторами янус-киназ (тофацитиниб). Поскольку ингибиторы ФНО стали применяться в клинической практике первыми, в действующих российских рекомендациях эти лекарства, несмотря на оговорку, что «все ГИБП обладают сходной эффективностью и переносимостью», имеют приоритетную позицию.
В проекте новых рекомендаций, по словам директора ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой Александра Лилы, направленных Ассоциацией ревматологов России в Минздрав, предпочтение ингибиторам ФНО уже снято. Тем не менее пока значительную долю в структуре госзакупок применяемых в ревматологии лекарств занимают именно ГИБП, а если еще точнее – ингибиторы ФНО. На их долю в 2019 году пришлось 46% из 13 млрд рублей, потраченных заказчиками на приобретение 20 ключевых препаратов сегмента. Правда, Аналитическому центру Vademecum дифференцировать закупки лекарств, применяемых исключительно для лечения ревматологических больных, не удалось – те же препараты, как уже было сказано, используются и в терапии других заболеваний с гораздо меньшей, чем в ревматологии, пациентской аудиторией (например, болезнью Крона и язвенным колитом в России страдают, по разным оценкам, 30–70 тысяч человек).
Кроме того, пришлось при расчетах опустить данные по закупкам ритуксимаба – препарат давно применяется для лечения РЗ, но широко применяется в онкогематологии. Такое же исключение коснулось ингибиторов интерлейкина-17, так как первое показание у этой группы препаратов – не относящийся к исследуемому профилю псориаз. В том же ряду коррекции оказались нестероидные противовоспалительные препараты, анальгетики и глюкокортикоиды, имеющие весьма широкий спектр применения.
С учетом всех этих допущений самым закупаемым ревматологическим препаратом в России можно назвать адалимумаб. Аналогичная ситуация и в мире – блокбастер Хумира в прошлом году принес AbbVie $19,2 млрд рублей. И если продажи Хумиры в Европе на фоне выхода дженериков снижаются, то в США, где патент оригинатора все еще действует, – растут. В России в 2019 году тоже появился дженерик Хумиры – Далибра от «Биокада», с ходу забравший 17% от общего объема (3,4 млрд рублей) госзакупок адалимумаба.
Ключевым поставщиком препарата – как оригинала, так и дженерика – выступает ГК «Р-Фарм». Компания Алексея Репика не только безусловный лидер сегмента госзакупок ревматологических препаратов (суммарная стоимость исполненных «Р-Фармом» в 2019 году контрактов почти дотянула до 8 млрд рублей), но и записной партнер зарубежных производителей по локализации. Есть у группы Репика и собственные продукты ревматологического профиля – в 2013 году «Р-Фарм» приобрела у бельгийской UCB перспективную разработку – тот самый олокизумаб из группы ингибиторов интерлейкина-6 (ИЛ-6), что получил в мае 2020 года регудостоверение под ТН Артлегиа.
«Этот сегмент нам всегда был интересен, мы его понимали, а тогда [в начале 2010-х. – Vademecum] как раз искали продуктовые активы в терапевтических областях, где были сильны», – рассказывает гендиректор «Р-Фарма» Василий Игнатьев. Группа вела переговоры с несколькими иностранными компаниями, в том числе с UCB, которая была заинтересована в продаже не просто территориальных прав на препарат, проходивший тогда стадию клинических исследований 2b, а всей молекулы.
В ГК «Р-Фарм» рассчитывают, что олокизумаб завоюет не только отечественный, но и мировой рынок. Этой амбициозной заявки оказалось достаточно для того, чтобы обосновать получение средств госкорпорации ВЭБ.РФ – на приобретение разработки и ее ММКИ за семь лет было потрачено 9 млрд рублей. «Такого исследования на тысячах больных мы пока еще не делали. И, насколько я знаю, ни одно российское предприятие такого не делало. Это масштаб, сопоставимый с исследованиями Big Pharma», – говорит Игнатьев. В России упаковка олокизумаба стоит 39 тысяч рублей без НДС, что ненамного ниже цены препаратов этого класса. Если олокизумаб уже получил РУ в России и подан на регистрацию в ряде стран не только в качестве противокоронавирусного, но и ревматологического средства, то следующий за «Р-Фармом» в сегменте «Биокад» пока лишь завершил для своего препарата Илсира (левилимаб), тоже попавшего в «ковидный» пул, вторую фазу КИ для лечения ревматоидного артрита.
Действие олокизумаба и левилимаба, хотя оба относятся к ингибиторам ИЛ-6, различно. Левилимаб блокирует рецепторы интерлейкина-6, как и тоцилизумаб. А олокизумаб блокирует непосредственно циркулирующий интерлейкин-6. «Вирус провоцирует повышение уровня интерлейкина-6, но он блокируется препаратом и не может запустить разрушительную избыточную воспалительную реакцию», – объясняет Игнатьев
Быстро ли окупятся инвестиции российских разработчиков? Мировые продажи самого «старого» в классе ингибиторов ИЛ-6 препарата – тоцилизумаба (Актемра от Roche) – в 2019 году составили $2,4 млрд, «второго» в той же линейке – сарилумаба (Кевзара от Regeneron/Sanofi) – $208 млн. На фоне востребованности ингибиторов ФНО – немного, но к моменту старта отечественных разработок в мире были зарегистрированы уже несколько ингибиторов ФНО и всего один – в классе ингибиторов ИЛ-6.
Один класс не может заменить или заместить со временем другой, они назначаются разным пациентам в зависимости от особенностей развития заболевания, подчеркивают опрошенные Vademecum специалисты. «Ингибиторы ИЛ-6 лучше работают, если у пациента имеется серьезное воспаление, а показатель C-реактивного белка высокий», – считает ревматолог Клинического госпиталя на Яузе Олег Бородин. Еще одно важное отличие – ингибиторы ИЛ-6 наряду с таргетными препаратами при назначении монотерапии прописаны в клинрекомендациях как предпочтительные – например, в случаях, когда у пациента отмечается непереносимость метотрексата. В то время как ингибиторы ФНО рекомендовано применять в комбинации с препаратами первой линии.
Интерес российских разработчиков к ингибиторам ИЛ-6 может быть также связан с тем, что эта группа препаратов имеет более широкий спектр применения, полагает Бородин. Свежайший пример – их использование для предотвращения «цитокинового шторма» при поражении коронавирусом. Именно поэтому «Биокад», не дожидаясь завершения КИ, смог зарегистрировать препарат с показанием против осложнений COVID-19, а олокизумаб не только попал в методические рекомендации Минздрава по лечению, диагностике и профилактике коронавирусной инфекции, но и сразу после регистрации стал активно закупаться медучреждениями.
«Биокад», как и «Р-Фарм», на рынке госзаказа препаратов от ревматических заболеваний присутствует давно, а потому, пусть и с заметным отрывом от лидера, с результатом 2,6 млрд рублей по 2019 году занимает в пуле ключевых поставщиков почетное второе место. Большую часть этого объема «Биокаду» обеспечили ее дженерики Хумиры и Ремикейда (инфликсимаб). В 2019 году линейка ревматических препаратов «Биокада» пополнилась ингибитором интерлейкина-17 Эфлейра (нетакимабом), изначально зарегистрированным от псориаза, но по- лучившим в 2020 году показания от псориатического артрита и болезни Бехтерева. В 2019 году «Биокад» начал испытывать на эффективность от ревматоидного артрита еще одну свою разработку, представляющую собой анти-CD-20 моноклональное антитело. Сейчас при ревматоидном артрите применяется ярчайший представитель этой группы препаратов – ритуксимаб.
Цель «Биокада» – быть представленным во всех классах препаратов, используемых в терапии аутоиммунных заболеваний, то есть «закрыть сегмент», говорит гендиректор компании Дмитрий Морозов: «Оригинальные продукты при этом должны иметь улучшенные свойства, делающие их следующими в классе. Например, при разработке левилимаба мы старались снизить цитотоксические свойства антител, плюс мы существенно изменили фармакокинетику этих антител, что позволяет им как можно дольше находиться в кровотоке». «Биокад» также рассчитывает выйти со своими разработками на мировой рынок. «Часть этих продуктов есть в СП с нашими китайскими коллегами [Shanghai Pharmaceuticals Holding. – Vademecum], уже идет их регистрация в некоторых других зарубежных странах», – подчеркивает Морозов, считающий профильный российский рынок «фрагментированным».
«Сложность в том, что в этом сегменте нет ярко выраженного государственного финансирования, как, например, в онкологии. В большей степени задействованы средства ОМС, что не совсем верно, – говорит основатель «Биокада». – Ревматоидный артрит приводит к сильнейшей инвалидизации, и получается, что содержание инвалида обходится государству существенно дороже, чем потенциальные траты на его лечение».
Обособленной группой среди используемых для лечения ревматических заболеваний средств пока остаются ингибиторы янус-киназ. Первым препаратом в классе, одобренным для лечения ревматоидного артрита, стал Яквинус (тофацитиниб) от Pfizer. В России препарат был зарегистрирован аж в 2013 году – вскоре после одобрения в США и Японии, но потом очень долго пробивал себе дорогу на рынок госзаказа. В перечни ЖНВЛП и ОНЛС тофацитиниб оригинатору после ряда отказов удалось включить только на 2018 год. И тут же у тофацитиниба в России появился конкурент: Eli Lilly зарегистрировала свой Олумиант (барицитиниб), включенный в ЖНВЛП и ОНЛС на 2020 год. Также на включение сразу в перечни ЖНВЛП и ВЗН на 2021 год уже одобрен новый таргетный препарат от AbbVie – Ранвэк (упадацитиниб).
Несмотря на то что госзакупки препаратов этого класса пока невелики (менее 5% от общего объема), представители врачебного сообщества верят в их перспективность. По словам ведущего научного сотрудника первого терапевтического отделения МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского Елены Лучихиной, таргетные препараты могут составить хорошую альтернативу ГИБП: «Они влияют на те же пути развития иммунного воспаления, что и ГИБП, но на другом уровне, внутриклеточно, и клетка не реагирует на провоспалительные цитокины».
В отличие от вводимых внутривенно или подкожно ГИБП, таргетные препараты предназначены для перорального приема. Ингибиторы янус-киназ следовало бы назначать как базисные, вместо метотрексата, на ранних стадиях заболевания, в этом случае ГИБП бы и не понадобились, считает заведующая ревмаблоком ООО «Медицинский центр №1» Лариса Князева. Сейчас ингибиторы янус-киназ тоже предоставляются по льготе, но врачи назначают их крайне осторожно – годовой курс лечения этими препаратами обходится в 2 млн рублей – дороже, чем большинство курсов ГИБП.
Российский препарат вскоре может появиться и в этом сегменте: в марте 2020 года компания «ПСК Фарма» подала на регистрацию свой дженерик тофацитиниба. Этот препарат, а также адалимумаб и этанерцепт, которые тоже находятся на регистрации, входят в офсетный контракт на 1,7 млрд рублей, заключенный в 2019 году «ПСК Фарма» с Московской областью. По условиям «офсета», инвестор должен вложить в организацию производства 26 наименований лекарств не менее 1 млрд рублей, из них 806 млн заказчик предлагает потратить конкретно на адалимумаб. В «ПСК Фарма» утверждают, что занимаются ревматологическими продуктами уже более четырех лет. «Препараты для лечения ревматоидного артрита одна из основных ниш для применения моноклональных антител, поэтому решили начать с этого», – объясняют в компании свой интерес к сегменту. Мощности компании «ПСК Фарма», по словам исполнительного директора компании Евгении Шапиро, позволяют не только закрыть своими препаратами потребности российского рынка, но и выйти с ними на экспорт.
