Злокачественные новообразования (ЗНО) предстательной железы, утверждают клиницисты, стали объектом применения тераностики по двум причинам. Во-первых, эта нозология занимает третье месте в мире по распространенности – Международное агентство по исследованию рака (The International Agency for Research on Cancer, IARC) оценивало вновь выявленный в 2018 году РПЖ в 1,3 млн случаев, то есть в 7,1% от общего количества обнаруженных онкозаболеваний. А в структуре смертности мужчин от ЗНО эта локализация оказалась на втором месте после рака легкого.

Во-вторых, диагностику и лечение РПЖ можно таргетировать – с помощью присоединения радиоактивных изотопов к ПСМА. Этот белок содержится в клетках предстательной железы, и при ЗНО его концентрация заметно (соразмерно росту опухоли) увеличивается. ПСМА в качестве маркера несколько лет назад даже вошел в США и Европе в базовый скрининговый набор, но из-за гипердиагностики врачи и эксперты от таких тестов отказались.

Зато ПСМА нашлось применение в ядерной медицине. Упрощенно схема выглядит так: перед началом терапии выполняется сканирование с помощью ПЭТ/КТ и препарата на основе Галлия – 68-Галлий-ПСМА, а затем выявленные раковые клетки разрушаются с помощью препарата на основе Лютеция – 177-Лютеций-ПСМА. Преимуществами методики считаются точность – радионуклидная тераностика, в отличие от лучевой и химиотерапии, позволяет избежать повреждения здоровых тканей – и работоспособность в запущенных случаях заболевания. Мониторинг динамики опухоли также осуществляется на ПЭТ с помощью РФП 68-Галлий-ПСМА.

«В международной практике и на стадии КИ встречаются другие варианты РФП – например, вместо Галлия для диагностики может использоваться 18-Фтор или 177-Лютеций только в малых дозах, – рассказывает директор завода «Медрадиопрепарат» Александр Зверев. – Но в тераностике сочетание 68-Галлий + 177-Лютеций на данном этапе, конечно, является основным предметом исследования в клинических испытаниях».

В России 68-Галлий, не говоря уже о сочетании с 177-Лютецием, широкого применения пока не получил. Да и тераностика, как методика, даже в экспериментальную практику не вошла. Препарат на основе изотопа 68-Галлия используется в Российском научном центре радиологии и хирургических технологий им. академика А.М. Гранова – ежегодно здесь проводится более 600 процедур.

Осенью 2018 года о начале таких сканирований в Екатеринбурге объявила «ПЭТ-Технолоджи», на начало марта 2019 года там было выполнено 133 радионуклидных исследования. «Решение по внедрению лечения с помощью 177-Лютеция PSMA на базе центров «ПЭТ-Технолоджи» будет принято в конце 2019 года», – сообщили Vademecum в компании.

Активная фармсубстанция на основе 177-Лютеция от «Медрадиопрепарата» находится на стадии регистрации, говорит Александр Зверев. Сам РФП можно будет синтезировать и на территории медучреждения, если для этого будут созданы нормативные условия. Пока дальше экспериментов никто не заходит – НИТИ им. С.П. Капицы, например, организовал при Ульяновском госуниверситете Центр персонифицированной ядерной медицины, где начал производить 177-Лютеций-ПСМА. С нынешнего года здесь планируется проводить лечение 100–120 пациентов в год.

Предметно развивать методику намерен основатель АО «Медицина» Григорий Ройтберг – сейчас глава авторской клиники занят строительством Центра ядерной медицины и тераностики в подмосковных Химках. «Что меня привлекло в тераностике? Возьмем, например, такое распространенное заболевание, как рак предстательной железы. К сожалению, основная часть таких больных поступает в медучреждения на третьей-четвертой стадиях, и никто не хочет их вести», – говорил академик Ройтберг прошлой осенью в интервью Vademecum.

Присматриваются к направлению и в Европейском медицинском центре. По словам генерального директора ЕМС Андрея Яновского, тераностика, конечно не сразу, но может появиться в онкологическом комплексе, создающемся на базе 63-й ГКБ в Москве.

Однако без системного финансирования и либерализации регламентов по техническому обустройству объектов ядерной медицины о массовом внедрении тераностики говорить не приходится. По оценкам участников рынка, одно введение РФП может обходиться приблизительно в 350 тысяч рублей, а весь курс лечения может стоить около 2 млн, что сопоставимо с тарифами на высокотехнологичную медпомощь, не погруженную в базовую программу ОМС.

Потребность в применении методики в стране весьма значительна: в 2017 году, по данным МНИОИ им. П.А. Герцена, зафиксировано 150,2 тысячи случаев РПЖ на 100 тысяч населения. У регистрируемых ежегодно 35 тысяч новых пациентов в 19–23% случаев обнаруживается III-IV стадия заболевания.

Надо заметить, что и в мире тераностика только-только входит в практику, и то в статусе клинических исследований. По данным портала ClinicalTrials.gov, КИ по 68-Галлию-ПСМА при раке простаты завершены в США, Нидерландах, Швеции и Канаде. В сочетании с 177-Лютецием проводится лишь несколько КИ – в Италии, Австралии и США. На одном из таких испытаний, спонсируемых американской биотехнологической компанией Endocyte, во II фазе 50 пациентов показали медиану выживаемости в 7,6 месяца. Перейдя под контроль Novartis, компания запустила III фазу – многоцентровое рандомизированное исследование, к которому планируется привлечь до 750 пациентов.

В числе передовиков разработки направления стоит назвать Онкологический центр Питера МакКаллума – крупнейшее в Австралии профильное государственное медучреждение. Первую фазу КИ тераностики РПЖ здесь запустили три года назад, сейчас в исследование вовлечены 130 пациентов по всей стране. Кураторы КИ отчитывались в медицинских журналах о средней выживаемости до 13 месяцев. Руководитель проекта, специалист по ядерной медицине, профессор Майкл Хофман рассказал Vademecum о клинических результатах и бизнес-перспективах своего начинания.

– Как давно в Австралии занимаются тераностикой?

– Первым в стране эту тему стал развивать Онкоцентр Питера МакКаллума. С 2005 года здесь проводится лечение группы редких нейроэндокринных опухолей с помощью препарата 177-Лютеций-Dotatate. Теперь в Австралии во всех городах – в Мельбурне, Сиднее, Брисбене, Аделаиде, Перте – есть отделения и центры, применяющие этот радиофармпрепарат в терапии нейроэндокринных онкозаболеваний. За прошедшие годы мы пролечили сотни таких пациентов, но нейроэндокринные опухоли крайне редки, поэтому пять лет назад мы наметили новую цель – тераностика при раке предстательной железы, гораздо более распространенном типе опухоли. Более того, это одна из основных причин смертности мужчин с онкозаболеваниями в Австралии.

– А как вы занялись радионуклидной терапией?

– Ядерной медициной в Центре Питера МакКаллума я занимаюсь 10 лет. Помимо ПЭТ-диагностики, которая мне всегда нравилась, меня заинтересовал терапевтический аспект работы с радиофармпрепаратами. И в онкоцентре я сначала занимался тераностикой нейроэндокринных опухолей, а затем обратился к возможностям радионуклидной терапии злокачественных новообразований простаты. Теперь это основная цель моих научных изысканий. То, что делаем в этой сфере мы, отличается от практики других медцентров, где занимаются тераностикой рака простаты. Например, в Германии эту терапию проводят только индивидуально для небольшого числа пациентов и потому не могут предоставить релевантные данные об эффективности лечения. Мы же хотим доказать преимущества метода коллегам-онкологам и сделать его широкодоступным.

– В чем суть метода?

– Инфраструктура и техника требуется та же, что и для тераностики нейроэндокринных опухолей, также используется 177-Лютеций, однако воздействие иное. Молекула радиофармпрепарата прикрепляется к простатспецифическому мембранному антигену, содержание которого при раке простаты значительно повышено в тканях опухоли, соответственно препарат воздействует таргетно. Диагностика, а ею мы занимаемся с 2014 года, тут проводится с помощью специального радиофармпрепарата 68-Галлий-ПСМА, а уже в 2015 году начали проводить терапию препаратом177-Лютеций-ПСМА. В обоих случаях используется молекула ПСМА, только помечается разными радиоактивными субстанциями.

Схема такая: 68-Галлий вводится внутривенно, «подсвечивая» ПСМА, то есть демонстрируя на ПЭТ-сканере локализацию раковых клеток. Такое обследование, кстати, можно проводить на любых стадиях рака простаты. Препарат 177-Лютеций мы тоже вводим внутривенно, и он также обнаруживает раковые клетки по ПСМА и разрушает их. Доза радиации очень высокая – средний диапазон для бета-частиц составляет около 1 мм. Но метод позволяет доставить препарат точно в цель, где бы ни находились раковые клетки.

– Из каких источников и в каком объеме финансировались клинические исследования метода?

– Поиск и получение ресурсов для КИ потребовали от нас значительных усилий. Я говорю о ресурсах, так как финансирования как такового в результате нам не потребовалось. Мы смогли договориться с The Australian Nuclear Science and Technology Organisation о бесплатных поставках 177-Лютеция из Сиднея. Партнеры понимают перспективы потенциального рынка, поэтому согласились предоставить нам Лютеций для КИ, а это самая затратная часть лечения. ПСМА производится в Германии, производитель тоже рад был поучаствовать в КИ. Синтез препарата мы проводим здесь, на базе нашего центра, так что дополнительного финансирования на это не потребовалось. Центр получает государственное обеспечение, больница также зарабатывает деньги, все это вполне покрывает основные статьи расходов – зарплату сотрудников и затраты на администрирование и обслуживание пациентов. Это уникальная ситуация, так как организация с нуля условий для проведения таких КИ была бы крайне затратной.

Пациенты, к слову, также ничего не платят за участие в КИ, единственное ограничение – это должны быть пациенты Онкоцентра Питера МакКаллума с прогрессирующим метастатическим кастрационно-устойчивым раком простаты. Проще говоря, с раком предстательной железы на IV стадии, когда все традиционные методы лечения уже не помогают. Мы в начале пути, так как стандартные практики уже давно себя зарекомендовали, а протолкнуть новый метод лечения очень тяжело, если ты не доказал его эффективность. Сейчас, когда у нас есть данные о том, как это работает на пациентах на таком этапе, наша цель – предоставить лечение на все более ранних стадиях развития заболевания, но это длительный процесс.

– Сколько пациентов сейчас участвуют в КИ?

– Мы стартовали в формате проспективного КИ – сначала набрали 30 участников исследования, затем расширили аудиторию до 50 пациентов. Речь шла о мужчинах, которым не помогла химиотерапия такими препаратами, как доцетаксел, энзалутамид и абиратерон. То есть с этими пациентами не сработали стандартные методики, и у них просто не оставалось никаких вариантов, кроме паллиативной помощи. Мы включили их в исследование и получили очень хорошие результаты, сопоставимые с данными наших коллег из Германии.

Сейчас мы запустили более масштабное рандомизированное исследование, в котором примут участие 200 пациентов в 11 центрах по всей Австралии. Одной группе пациентов, выбранных случайным образом, назначаем Лютеций, второй – химиотерапию второй линии. Уже вовлекли в КИ 130 человек из запланированных 200. Это исследование длится уже 12 месяцев и показывает достойные результаты. Мы планируем закончить КИ в нынешнем году, а в следующем – представить отчет.

– В 2018 году вы сообщали, что более чем у половины участвовавших в КИ пациентов уровень ПСМА снизился как минимум на 50%. Что это значит с точки зрения выживаемости?

– Из 50 пациентов, получивших лечение, показатель ПСМА упал у 64% – мы считаем это благоприятным результатом. У части пациентов ПСМА снизился до незначительного уровня, однако со временем случился рецидив. Средняя выживаемость участников КИ составила 13 месяцев, но многие из откликнувшихся на терапию прожили гораздо дольше. Есть пациенты, которые прошли лечение в 2015 году и до сих пор живы, однако без должного контроля вне исследования тяжело давать точные цифры по выживаемости. Кроме того, у нас нет пока сравнительных данных с результатами химиотерапии второй линии, чтобы точно сказать, насколько наш радионуклидный метод лучшая ей альтернатива.

– Как лечение Лютецием влияет на качество жизни пациента?

– Терапия очень хорошо переносится, она таргетирована, то есть в здоровые ткани попадает минимум радиофармпрепарата. Большинство пациентов не ощущают побочных эффектов, напротив, быстро начинают чувствовать себя лучше – снижается болевой синдром, появляется больше энергии.

Побочным эффектом может быть сухость во рту, но из-за этого мы ни разу не прекращали лечение. Иногда мы наблюдаем падение уровня кровяных телец, но это, согласитесь, несопоставимо с побочными эффектами химиотерапии. Об этом можно сказать уже сейчас, скоро мы сможем подтвердить это конкретными данными рандомизированного сравнительного КИ. Кроме того, наши пациенты не нуждаются в госпитализации.

– Вы можете проводить такую радионуклидную терапию амбулаторно?

– Австралия сильна в сфере ядерной медицины в том числе из-за того, что у нас очень благоприятная законодательная база, которая позволяет использовать радиоактивные молекулы амбулаторно. В центре есть специальная инфраструктура – кабинки со свинцовыми экранами для пациентов, позволяющие персоналу не контактировать с большими дозами радиации, и так далее.

После инъекции пациент «радиоактивен» в течение четырех часов и поэтому вынужден находиться в специальном помещении. Затем радиация «уходит» в опухоль, остатки выводятся с мочой, мы замеряем уровень радиации и в большинстве случаев отпускаем пациента домой. Знаю, что в Европе, в той же Германии, пациенты должны находиться в стационаре в течение нескольких дней, что значительно увеличивает расходы на лечение. Не знаю, как обстоят дела в России.

– Регламенты у нас тоже весьма жесткие.

– Я слышал, что в США тоже непросто развивать это направление. Препараты надо регистрировать – это курирует FDA. Мы можем создавать препараты прямо в больнице и применять их в комфортных для пациентов условиях, поэтому нам удалось довольно быстро запустить исследование.

– Сколько пациентов, по вашим расчетам, нуждаются в таком лечении?

– Рак предстательной железы входит в ТОП4 причин смертности среди мужчин в мире. На ранних стадиях рак менее агрессивен, человек может умереть с ним, но не от него. Однако чаще случается так, что болезнь переходит в агрессивную стадию и приводит к летальному исходу. Думаю, в Австралии речь идет о десятках тысяч мужчин, которые нуждаются в таком виде лечения. С точки зрения бизнеса это огромный рынок.

– Кто-то из Big Pharma этой темой уже заинтересовался?

– Права на молекулу 177-Лютеций-ПСМА-617, насколько мне известно, недавно получила швейцарская Novartis [через поглощение американской Endocyte. – Vademecum]. Поскольку теперь в игре такая крупная фармкомпания, то стоит предполагать, что, как только КИ завершатся, препарат выйдет на рынок. По моим самым приблизительным оценкам, одна доза препарата будет стоить $50 тысяч. Это, конечно, недешево, но дешевле курсов лечения химиотерапии или, например, протонной терапии.

– Не проще ли тогда изготавливать препарат прямо в больнице, как это делаете вы?

– Ядерных реакторов, которые, как ANSTO, генерируют 177-Лютеций, в мире немного – всего около пяти. Хорошо, что у нас есть местный источник Лютеция и компетенции для производства препарата в больнице. Финальный продукт к нам не приходит в красивой коробке. Но не для всех такой путь возможен. В перспективе препарат будет изготавливаться партиями и отправляться по всему миру. У Лютеция период полураспада – семь дней, поэтому препарат можно будет доставить в сохранности. Думаю, лет через пять его можно будет купить где угодно.

– Когда ваш метод лечения будет подтвержден и утвержден, покроет ли его обязательная медицинская страховка в Австралии?

– В действительности лечение не такое дорогое. Речь идет о точном количестве циклов: диагностика+терапия. В общей сложности это 4–6 доз Лютеция, что дешевле химиотерапии. Пока у меня нет точных цифр, но я не жду, что наш метод лечения будет дороже существующих, скорее он окажется дешевле. Знаю, что в некоторых странах, например, в Индии и Южной Африке, такое лечение уже доступно на платной основе, и оно дешевле химиотерапии. Поэтому пациенты даже на более ранних стадиях стремятся пройти курс, чтобы сэкономить. В других странах ситуация, конечно, может быть совсем другой.

– Как в научном мире относятся к практике Индии и Южной Африки? Они ведь уже продают услугу, пока другие только проводят испытания.

– Думаю, для того чтобы сделать лечение общедоступным, нам нужно получить одобрение со стороны наших коллег-онкологов и других специалистов. Без доказательств, которые убедительно продемонстрируют, что терапия работает и что она лучше существующих практик, они такое лечение пациентам рекомендовать не будут. То, что нашим коллегам-онкологам нужно сейчас, – это доказательства по результатам рандомизированных клинических испытаний. Без результатов таких испытаний тиражировать метод лечения не получится, он так и останется нишевым. Пациенты будут искать информацию в интернете, потом полетят в какой-нибудь центр в Индии. Но это должно быть доступно всем, а не только в одном-двух центрах. И у тераностики рака простаты на то есть все шансы.