О природе возникновения злокачественных новообразований полно и достоверно неизвестно даже самым продвинутым онкологам. Однако некоторые закономерности в развитии болезни выявлены вполне определенно: например, выяснено, что у 10% пациентов, страдающих раком кишечника, патология обусловлена наследственной предрасположенностью. Заведующий кабинетом лабораторной генетики ГНЦК им. А.Н. Рыжих Минздрава России Алексей Цуканов объяснил Vademecum, почему знание о генетических мутациях имеет не только научное, но и вполне прикладное значение в терапии рака толстой кишки.
– В каком случае пациентам необходимо проходить генетическое тестирование?– Если рак возник до 43 лет. Если в семье было три случая рака – в любом возрасте родственников. И если один из раков в семейной истории – рак толстой кишки. Вот таких пациентов мы обследуем, не у всех подтверждается генетическая обусловленность заболевания, но у половины – подтверждается. У пациентов берут кровь и ищут наследственные мутации.
– Так же как с мутациями в генах BRCA1/2, получившими широкую известность благодаря Анджелине Джоли?
– Да, то же самое, только гены другие. Мутации в генах BRCA1/2 отвечают за развитие рака молочной железы и яичников, а в случае колоректального рака это гены MLH1, MSH2, APC – их много.
– Если мутаций много, то и синдромов, получается, много?
– Основных синдромов наследственного колоректального рака три. Синдром Линча – первый, аденоматозный полипоз – второй, синдром Пейтца – Егерса – третий. От 5% до 10% всех случаев колоректального рака обусловлены наследственностью. Просто в 5% случаев причина уже известна, а в оставшихся 5% мы ее еще не знаем, но видим, что в семьях много случаев рака. Синдромы разные: если у человека 100 полипов в кишке, то это аденоматозный полипоз, и пациента не надо проверять на синдромы Линча и Пейтца – Егерса. Если у него нет полипов, но есть семейная отягощенность раками без полипов, то это, скорее всего, синдром Линча. Если полипы гамартомные, то, как правило, это синдром Пейтца – Егерса.
– Генетические данные при онкозаболеваниях толстой кишки как-то влияют на протоколы лечения?
– Во-первых, если есть мутация, например, при синдроме Линча, то стандартный объем операции не может считаться достаточным, поскольку остается существенная часть толстой кишки, и, соответственно, сохраняется вероятность возникновения рака в оставшихся отделах. Поэтому целесообразно удалять всю кишку, как в случае с мутациями в генах BRCA1/2 удаляют молочные железы. И это не только наши рекомендации, американские и европейские – ровно такие же. Однако окончательное решение об объеме операции всегда принимает сам пациент. Во-вторых, у таких пациентов повышена вероятность возникновения рака в других органах. Той же Джоли, у которой болели кровные родственники, удалили не только грудь, но еще и яичники. В нашем случае при синдроме Линча помимо кишки есть еще девять других органов, которые нужно постоянно клинически наблюдать. То есть если человеку генетически устанавливают синдром Линча, во-первых, ему выполняют операцию в расширенном объеме в случае развития колоректального рака, во-вторых, у него клинически обследуют все эти органы каждый год – обязательно выполняют гастроскопию и проводят другие исследования. Правда, наши пациенты с синдромом Линча отличаются от американцев и европейцев.
У нас после рака толстой кишки на втором месте – рак желудка, а у американцев он в самом конце рискового списка. У нас рак толстой кишки при синдроме Линча возникает в 70% случаев, затем идут рак желудка, тела матки, органов мочевыделительной системы (почка и мочеточник), потом рак молочной железы, головного мозга, сальных желез, яичников, простаты, поджелудочной и щитовидной желез. Это клиническая картина российских больных. У американцев после рака толстой кишки по частоте возникновения идет рак тела матки, простаты, органов мочевыделительной системы, яичников, молочной железы, желудка. Я знаком с сыном доктора Линча, в честь которого дали имя синдрому. Он продолжает дело своего отца. Мы как-то встретились на профильной конференции, он спросил: «Что у вас нового в России?» Я ответил «На первые позиции после колоректального рака выходит рак желудка». Он очень удивился: «Мистика, у нас желудок практически не встречается».
– Европейцы по этой статистике ближе к нам или к американцам?
– К американцам. Более того, у нас рак почему-то возникает в левых отделах толстой кишки, даже в прямой, а у них – в правых отделах. Их случаи удобнее, потому что, когда рак возникает в правых отделах, врачи предлагают удалить большую часть толстой кишки, но, тем не менее, останется тонкая, и можно наложить анастомоз между ней и прямой, то есть человек будет нормально ходить в туалет. Если рак возникает в левой части, по западным рекомендациям, удаляют всю кишку и накладывают стому. Это совершенно иной исход: человек будет жить инвалидом. Плюс разнится возраст возникновения: у них средний возраст пациентов – 45 лет, у нас – 37, видимо, еще и какие-то внешние факторы влияют.
– В «наших» случаях стомы накладывают всегда?
– У нас есть пациенты, которые приходят с третьим, четвертым раком толстой кишки. Если их правильно клинически обследовать – каждые полгода-год делать колоноскопию, – то при повторных опухолях у них не возникает метастазов. Здесь нужно объяснять человеку риски – либо мы оставим побольше кишки, он будет жить по-человечески, но каждые полгода-год необходимо делать колоноскопию, либо мы сразу удалим всю толстую кишку, и тогда не будет второго рака. И у европейцев, и у американцев решение об объеме операции принимает пациент. Он может отказаться от удаления всей кишки, сказать: «Я буду регулярно проверяться». Проблема в том, что наследственный рак очень быстро растет. Если у случайного человека из популяции от момента появления полипа до возникновения злокачественного новообразования проходит 10–15 лет, то при синдроме Линча – три года. Сначала его называли «неполипозный рак», но когда начали тщательно обследовать родственников, поняли, что полип появляется, но очень быстро растет и очень быстро превращается в рак. Поэтому первый важный момент – мониторинг пациента, а второй, я считаю, еще более важный – это мониторинг его детей.
Вероятность вертикальной передачи при синдроме Линча – 50%. Мы в любом возрасте можем проверить, есть мутация или нет. И в первом случае внести человека в группу риска, начиная постоянно делать колоноскопию и гастроскопию. Еще важный момент: при этой наследственной мутации риск развития рака 70–80%, а не 100%. Поэтому те же американцы однозначно не настаивают на обязательном профилактическом удалении кишки: есть 20% вероятности, что этот риск не реализуется. Но вот при другом синдроме, аденоматозном полипозе, вероятность возникновения рака – 100%. Там сотни, тысячи полипов, и каждый может начать расти и перерождаться в рак. Эти пациенты очень тяжелые – если оставить все как есть, они проживут еще года два-три, разовьются метастазы, при которых химиотерапия практически не помогает. И поэтому им нужно установить возраст для удаления кишки, чтобы предотвратить рак, который наверняка появится. И нам кажется, что при классической форме семейного полипоза нужно превентивно удалять кишку до 25 лет, еще не больную. То есть в ней будут полипы, а рак – еще нет.
– Видимо, приходится очень долго и доходчиво объяснять людям, чтобы они вняли этим аргументам и согласились на операцию?
– Да. Но, как правило, в 80% случаев у этих людей болели родители, они все это видели. Если не сделать операцию, человек умрет, причем довольно быстро. Поэтому, с одной стороны, в 25 лет ты становишься инвалидом, но еще живешь существенное количество лет, с другой стороны – два-три года и все, к сожалению.
Алексей Цуканов
Фото из личного архива
– А как проявляет себя синдром Пейтца – Егерса?
– Это самый редкий синдром. Если синдром Линча встречается в одном случае на тысячу человек, аденоматозный полипоз – один на 10 тысяч, то здесь – один на 200 тысяч. У нас, в ГНЦК им. А.Н. Рыжих, наблюдаются всего несколько семей с синдромом Пейтца – Егерса. У детей из таких семей нужно с восьми лет обязательно раз в год проводить капсульную эндоскопию: в этом возрасте в тонкой кишке начинают расти полипы, а она
меньшего диаметра, чем толстая, и может возникать непроходимость. Этим детям каждый год делают эндоскопическое обследование и удаляют гамартомные полипы, пока они не превратились в рак, – планово, а не экстренно. У американцев и европейцев примерно в 20% случаев полипы дорастают до рака, а у нас – в 60%, потому что врачи не всегда узнают данный синдром по его признакам, и диагноз выясняется уже на операционном столе. У людей с синдромом Пейтца – Егерса есть характерный отличительный признак – с рождения пигментация вокруг рта: родинки, причем существенное количество, и не только снаружи, вокруг рта, но главное – и на слизистой. В детстве у части этих пациентов еще есть пигментация на руках, но после полового созревания эти пятна могут исчезать. Человек может стесняться этого, но это реально убедительный признак для педиатра – в отличие от всех других полипозов, здесь есть внешний фактор, который подсказывает врачу, что стоит обратить на это внимание. При синдроме Пейтца – Егерса только в 50% случаев родители больны, при Линче практически в 100%, при полипозе – в 80%.
– То есть основной метод лечения пациентов с наследственными мутациями – хирургический?
– Пока да. Есть достижение современной науки – редактирование генома, активно обсуждаемое последние несколько лет. То есть можно фактически исправить мутацию. И если это внедрять в практику – будет здорово, однако пока это все практически еще неприменимо, но начало уже положено.
– А как влияет выявление мутации на назначение химиотерапии?
– При синдроме Линча прогноз, в принципе, благоприятный. Из всех наших 40 пациентов, у кого мы нашли синдром Линча, погибла только одна женщина, и не от того, что были метастазы, а из-за очень крупной опухоли, проросшей в желудок. А вообще рак при синдроме Линча метастазирует только в 5% случаев, и, поскольку нет метастазов, это как раз противопоказание для химиотерапии. Но если метастазы есть, «химию» в любом случае нужно проводить. Но вот если есть вторая стадия заболевания, крупная опухоль, а метастазов нет – это всегда вопрос для химиотерапевта: что делать? И у больных с синдромом Линча при второй стадии, при крупной опухоли не нужно проводить химиотерапию.
– Эти подходы прописаны в клинических рекомендациях?
– В зарубежных рекомендациях это прописано.
– Сколько в стране лабораторий, аналогичных вашей?
– В НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова в Санкт-Петербурге этим занимается Евгений Имянитов. В РОНЦ им. Н.Н. Блохина есть лаборатория. Наша лаборатория была создана пять лет назад, это была инициатива директора ГНЦК им. А.Н. Рыжих Юрия Шелыгина. В октябре 2012 года у нас появилась первая пробирка. Мы занимаемся не только наследственным раком толстой кишки, но и спорадическим – в контексте того, кому назначать «химию» и какую, а кому – нет, это тоже крайне важно.
– А как действуют врачи, которые не знают о генетическом тестировании?
– Они будут выполнять у пациента несколько операций на толстой кишке, однако вряд ли рекомендуют ему ежегодные эндоскопические обследования, а также клинический мониторинг других органов, чем только увеличат риск появления метастазов при повторных опухолях. Первый рак при Линче неагрессивный, он не будет метастазировать, но вот дальше, если его не мониторить, можно пропустить вторую опухоль, уже с метастазами. И очень велика вероятность, что пациента врачи потеряют.
– Если пациенту все же повезло попасть к вам, как строится работа?
– При аденоматозном полипозе и синдроме Пейтца – Егерса у больного сразу берут кровь для анализа. При синдроме Линча есть характерные признаки в опухоли, при их отсутствии этот синдром можно сразу отсеять. Допустим, есть семья – несколько человек с колоректальным раком, пациента нужно оперировать, времени мало. Мы исследуем образец опухоли – это семь – десять дней. И либо сразу понимаем, что это не Линч, и тогда больного оперируют в стандартном объеме, либо продолжаем исследование – это месяц на поиск мутации.
– И пока вы месяц исследуете, человека не лечат, чтобы не сделать ему хуже?
– Есть экстренные случаи, когда у больного непроходимость, тут уже, конечно, оперируют, поскольку есть риск для жизни. Но, как правило, больные поступают планово, не экстренно, проходят КТ, МРТ и другие обследования. То есть как раз недели три у нас до операции есть.
– Генетическое исследование обеспечивается средствами ОМС?
– Нет. Примерно у половины пациентов исследования оплачиваются по госзаданию или по программе клинической апробации, другая часть пациентов оплачивает их самостоятельно. В среднем тест стоит 15 тысяч рублей. Но, во-первых, это важно – и для пациента, и для его детей. Во-вторых, это все же условно недорого: когда к нам приезжали специалисты-генетики из Германии, мы показывали им лабораторию, они спросили
о стоимости исследования и очень удивились нашему ценнику. У них исследование стоит 2 тысячи евро. То есть, в принципе, для них имеет смысл направлять к нам своих пациентов, единственная сложность – вопрос с пересылкой генетических материалов.
– Мутации, которые вы находите, все одинаковые или внутри каждого синдрома их несколько?
– Нет, неодинаковые, в том-то и дело. Самый большой ген, который мы изучаем при аденоматозном полипозе, – APC, и мутации в нем разные. Если бы все они находились в одном участке гена, исследование бы не занимало месяц. Мы бы в одном этом участке и проводили исследование. В реальности ген большой, и мутация может быть где угодно. Есть повторяющиеся – около 30%, с них и начинается поиск. Поэтому лаборатория уникальная, создать лабораторию, которая будет изучать одну точку, несложно – тест-система позволит ее проанализировать за три-четыре дня.
– Сколько мутаций колоректального рака на сегодняшний день известно?
– Есть международная база данных, в ней, по-моему, 1,5 тысячи мутаций в гене APC. Мы нашли около 20 новых, сейчас отправили наши данные, получим патент, после чего эти 20 мутаций будут добавлены в глобальную базу. Генетика везде дорогая, это могут себе позволить только крупные центры – Клиника Майо в США, например. В европейских странах есть по одной-две лаборатории.
Финны очень продвинуты, у них несколько таких исследовательских центров. Они, собственно, и открыли гены, отвечающие за синдром Линча. Вернее, сам синдром был клинически описан еще в 1913 году – тогда опубликовали данные о семье, в которой было 146 случаев рака толстой кишки, желудка и эндометрия.
– Члены семьи хранили данные об этих 146 случаях?
– Это очень интересная история. Дело происходило в Америке. Синдром назван в честь Линча, потому что «забыли» доктора Уортина. У последнего была знакомая, в семье которой и случились эти 146 случаев рака. Уортин назвал эту семью «семья G», поскольку они были выходцами из Германии, что, кстати, во многом объясняет, почему они знали про все эти случаи – по-немецки обстоятельно все это записывали. Уортин опубликовал статью про эту семью, потом умер, и все забылось. Потом, в 1965 году, Линч описал уже американскую семью – «семью N», поскольку они жили в Небраске, там случаев рака толстой кишки было меньше. О работе Линча узнали ученики Уортина и сообщили ему о «семье G», в которой сейчас уже около 900 случаев рака.
А в 1993 году финны нашли объясняющую эти случаи мутацию. Дальше Линч исследовал пациентов с наследственным колоректальным раком, и синдром назвали его именем. К чести сына Линча, который продолжает дело отца, стоит заметить, что сам он, выступая на одной из конференций, обозначал синдром как «Уортина – Линча».
– О каком количестве российских семей с наследственным раком кишечника в настоящее время есть данные?
– С синдромом Линча – 40 семей, с аденоматозным полипозом 130–150 и шесть – с синдромом Пейтца – Егерса.
– Они знакомы друг с другом?
– Нет. Хотя в Британии создан специальный сайт для больных с синдромом Линча. У меня есть пациентка, она еще не больна, мы пока не нашли у нее мутацию, потому что генов на самом деле много. Чаще всего мутация бывает в двух генах, на них приходится 90% мутаций. Но есть еще десяток генов, где мы ищем. И вот поиск в этих 10% занимает уже не месяц. Нужно три-четыре месяца, потому что мы должны «накопить» пациентов: запуск специального прибора, позволяющего исследовать 12 человек, стоит 400 тысяч рублей. Если пришел один пациент, мы не можем его запустить, поэтому мы «копим» людей.
– А все это время человек ждет?
– Нет, его в любом случае оперируют через месяц. Пока мутация не найдена, это не Линч. Вот у мамы этой девушки, скорее всего, синдром Линча, поскольку уже развилось несколько раков, но дочь – ей около 35 лет – еще не больна, вероятность передачи составляет 50%, но она уже записалась в эту британскую группу, теперь постоянно присылает мне статьи. Молодец, конечно, хотя в этом есть немного фобии.
– Почему в России больше пациентов с полипозом, хотя, по идее, он встречается реже, чем синдром Линча?
– Да, у нас есть смещение. Мало кто из врачей знает синдром Линча, и, как правило, людей оперируют в стандартном объеме. К тому же синдром Линча непросто распознать: да, 70% развивается в толстой кишке, но еще есть и другие раки – эндометрия, желудка. А врачу по месту жительства просто не приходит в голову попытаться выяснить семейный анамнез. Вот совсем недавно у нас пациента оперировали, второй рак толстой кишки.
Первый был в 37 лет, сейчас ему 47. И если бы лаборатория была в то время, еще в 2007 году хирурги могли бы удалить больший объем кишки, соответственно, пациент не заработал бы второй рак.
Но никто об этом не задумался, поскольку рак при синдроме Линча ничем особенным не выделяется, а полипоз – это 100 полипов в кишке, которые невозможно не заметить. То есть он реже, но его найти проще, поэтому таких пациентов в большем количестве и присылают к нам. Понимаете, клетки постоянно делятся, ДНК, соответственно, тоже удваивается. Если любого человека посадить переписывать книгу, то он сделает ошибки. Так же и при делении ДНК, возникают ошибки – примерно одна на 10 тысяч нуклеотидов. И у нас есть система поиска этих ошибок, очень сложно устроенная.
И вот что такое синдром Линча? Представьте, что мутация есть в тех генах, которые ответственны за исправление ошибок, возникающих при делении ДНК. Соответственно, в любой клетке есть вероятность возникновения рака. А происходит это чаще в кишке, потому что в ней чаще всего делятся клетки – за неделю эпителий обновляется полностью, соответственно, там быстрее накапливаются мутации. По-хорошему, если у нас 100–150 пациентов с полипозом, то должно быть 1 500 случаев больных с синдромом Линча. Так и было бы, если бы такие пациенты до нас доходили, но они не поступают, их некому к нам направить.
