Федеральный центр по проектированию и развитию объектов ядерной медицины ФМБА, несмотря на звучное наименование и разносторонние компетенции, иммунитета от убивающих отрасль факторов – нормативной неразберихи и межведомственных противоречий – не имеет. А ключевое производственное подразделение центра – завод «Медрадиопрепарат» – годами не может вывести на рынок новые радиофармацевтические препараты (РФП). О том, что тормозит развитие ядерной медицины в России, Vademecum рассказали советник директора центра Дмитрий Дубинкин и директор филиала «Завод «Медрадиопрепарат» Александр Зверев.
«НА РЫНОК ВЫХОДИТ ОДИН ПРЕПАРАТ РАЗ В 10 ЛЕТ»
– Как появился ваш центр?
Дмитрий Дубинкин: В ФМБА развитию ядерной медицины всегда уделялось повышенное внимание, и самое главное – в активе агентства был завод «Медрадиопрепарат», с советских времен занимавшийся производством радиофармпрепаратов. Несмотря на то что после распада СССР рынка РФП в стране не было, да и не могло быть, предприятие продолжало заниматься разработками и выпуском продукции. Компетенции сохранились. Может быть, поэтому Минздрав в 2007 году планировал передать все полномочия по ядерной медицине ФМБА, формально это было отражено в уставных документах агентства. Но по факту передачи под единое начало не произошло, ядерной медициной и сейчас одновременно занимаются разные структуры и ведомства. Появление нашего центра – плод усилий руководившего тогда заводом «Медрадиопрепарат» Дмитрия Мацуки, который справедливо рассудил, что вывести отрасль из ступора может только коммерческий подход. Чтобы поднять продажи РФП, надо было стимулировать формирование рынка, то есть без каналов сбыта не имело смысла развивать производство, вводить в обращение разработки. Нужны были новые предприятия – ПЭТ-центры, отделения радионуклидной терапии (РНТ), центры ядерной медицины. Завод получил все необходимые лицензии, мы стали проектировать центры и отделения радионуклидной диагностики с позитронно-эмиссионной и однофотонно-эмиссионной компьютерной томографией (ОФЭКТ) и радионуклидной терапией. Наконец, в 2010 году появилось профильное ФГУП, которое стало значимым центром компетенций в проектировании объектов ядерной медицины и производстве РФП – не только в структуре ФМБА, но и в индустрии здравоохранения.
– Что, на ваш взгляд, тормозит развитие ядерной медицины в стране сегодня?
Александр Зверев: Главная проблема последних лет– регистрация РФП. Только представьте, наш завод существует 50 лет, в 70-е годы его номенклатура насчитывала 137 наименований. Сейчас мы производим 10 препаратов. Понятно, какие-то продукты потеряли со временем свою актуальность, перестали отвечать современным требованиям. Но 10 препаратов – это крайне мало. Условия регистрации сегодня таковы, что на рынок выходит один препарат раз в 10 лет. Если не решить эту проблему, то никакого развития ядерной медицины не будет. Мы теряем время и уже значительно отстаем.
– А чем отличается регистрация РФП?
А.З.: В том-то и дело, что ничем – РФП должны проходить те же процедуры регистрации, что и остальные препараты, потребление которых в сотни раз больше. Рынок РФП узкий, коммерциализация низкая. У нас есть и социальные препараты, на которых мы не зарабатываем, а производим ради имиджа страны. Они должны у нас быть, мы же не «банановая республика». По нашим оценкам, рынок РФП для радионуклидной терапии и диагностики, за исключением тех препаратов, которые готовятся в ПЭТ-центрах, оснащенных циклотронами, составляет около 1 млрд рублей.
Однако новые препараты вывести на рынок практически невозможно. Как правило, для того или иного клинического исследования нужно набрать 100–120 участников. Это сложно, так как зачастую заболевания сложно вовремя выявить и выживаемость таких пациентов, к сожалению, может быть меньше года. При этом КИ нам нужно проводить по тем же правилам, что и производителям массовых препаратов. Так что испытания растягиваются на неопределенное время.
Д.Д.: В очередной раз менялись требования к регистрации препаратов, и кто-то «забыл» про РФП. Например, в советские времена большинство РФП были разрешены к применению для детей, но во время очередной пертурбации эти условия просто исчезли. Возможно, так удобнее для регуляторов, но не для нас. Есть одно существенное отличие РФП от препаратов всей прочей фармацевтики – радиоактивная метка. Препарат живет недолго, так что провести с ним все испытания невозможно. Не так много клиник, которые вообще способны проводить такие исследования. При этом специфика РФП не учтена в нормативных документах, что вызывает дополнительные затруднения в процедуре регистрации. В результате коммуникация заявителя и специалиста Центра экспертизы качества лекарств превращается в разговор слепого с глухим. Мы не можем выполнить все требования, а они не могут закрыть на это глаза.
А.З.: Вот конкретный пример. У нас есть препарат для паллиативной терапии. По всем требованиям мы должны проверить его на мутагенность и репродуктивную токсичность. Но выживаемость пациентов не превышает двух лет, а действие препарата направлено на снятие болевого синдрома, то есть речь идет о качественном «дожитии» онкобольных. Для чего эти неподъемные исследования? Это бессмысленные, дорогостоящие работы, но проводить их мы обязаны. Сейчас у нас идут доклинические исследования препарата с рением-188 для лечения метастатического рака печени. Но что ждет эту разработку? Выживаемость таких пациентов редко превышает полгода, максимум год. Как в этой ситуации соблюсти традиционный регламент КИ? В мировой практике таких препон для РФП не ставят, и общего подхода к узкоспециализированной сфере радиофармпрепаратов, конечно, нет и быть не может.
«И ТУТ МЫ ОПЯТЬ УПИРАЕМСЯ В РЕГИСТРАЦИЮ»
– Кто-нибудь когда-нибудь пытался решить эту проблему?
Д.Д.: Была попытка на одной из рабочих групп Минздрава причислить РФП к группе орфанных препаратов с упрощенной процедурой регистрации. Но со временем выяснилось, что, в силу специфики РФП, процедура легче не станет. Хорошо, появилась другая идея: раз есть отдельная категория орфанных препаратов, то, может быть, и РФП выделить в группу, к которой будут предъявляться особые требования. Пока мы не достучались. Поэтому клиницистам приходится работать с тем, что есть. Подстраиваться. Опять же возьмем детскую онкологию. Из всей номенклатуры РФП только два препарата разрешены для применения у детей. А, например, терапевтические препараты, наиболее эффективные для лечения рака щитовидной железы, не разрешены. Хотя во всем мире ими пользуются, да и в Советском Союзе они применялись. Понятно, что эти препараты работают, их используют и сейчас в российских медучреждениях, но официально об этом вам никто не скажет.
И тут мы опять упираемся в регистрацию. Чтобы провести испытания РФП для детей, нужно заново проводить доклинику, затем воспроизвести весь цикл КИ. Это возможно, но на это уйдут годы и дополнительные средства. Несколько лет обсуждалась идея – начать готовить препараты прямо в медучреждении, что позволило бы вообще исключить регистрацию. Но это же не значит, что препарат должен быть некачественным. В любой клинике, которая берется изготавливать РФП, должна быть отлажена фармацевтическая система качества, существуют специальные нормативные требования. С другой стороны, регистрация – это гарантия безопасности препарата для пациента, за что отвечает изготовитель. Понятно, что для местного приготовления РФП нужны дорогостоящее оборудование и квалифицированные сотрудники. Но проблема даже не в этом. Самое главное, что многие руководители медучреждений не готовы брать на себя такую ответственность. Например, генератор галлия-68. Его начали продвигать у нас в стране еще в 70-е, а сейчас он используется только в РНЦРХТ в Санкт-Петербурге. При этом на Западе такие генераторы применяются повсеместно, есть устоявшаяся практика: в клинику привозят генератор, позволяющий создать препарат на месте. Это несложно. У нас тоже вспомнили об этом, начали обсуждать – тогда-то и выяснилось, что врачи не готовы на это пойти.
– Интересно, а требования по маркировке лекарства к РФП тоже собираются применять?
А.З.: Для традиционной фармы это, может быть, и актуально. Но зачем маркировка в случае с РФП? Фальсификация здесь невозможна, дистрибьюторов у нас нет, аптечных сетей тоже. К тому же, если маркировка массовых препаратов приведет к сравнительно небольшому удорожанию – кто-то говорит, что 20 копеек на упаковку, кто-то – шесть рублей, то у нас это будут гораздо большие затраты, которые сейчас нам даже сложно оценить. У нас максимальная серия – до 100 единиц препарата. Бывает, делаем вообще одну упаковку, под конкретного больного, притом что производство проходит в ионизирующем излучении – защитный контейнер, защитная упаковка, нам надо будет на нее что-то наклеивать. Как оборудование для маркировки будет работать в этой среде? К тому же надо продумать дополнительные меры защиты для персонала. С нас за это отдельно потом спросит Ростехнадзор. Мы выступили по этому поводу на двух совещаниях в Минпромторге, нас охотно выслушали, но ответа мы пока не получили.
– Вам что-то пообещали?
А.З.: Исключить требования по маркировке РФП. Мы на этом настаиваем и надеемся на положительное решение.
– Продажи РФП завязаны на госзакупках, а значит, на финансировании помощи по профилям ядерной медицины. Его достаточно?
А.З.: Не всегда. Сейчас мы собираемся снимать с производства очень важный и нужный препарат для ОФЭКТ-диагностики нейроэндокринных опухолей. Он применяется всего лишь в трех федеральных медцентрах, в регионах совсем не используется. Нозология не самая распространенная, но и не редкая. В 2017 году мы произвели всего 200 флаконов, хотя у нас таких больных около 3 тысяч. Закончилось бюджетное финансирование, значит препарат мы производить не сможем.
При этом во всем мире диагностика с помощью этого препарата – золотой стандарт для определения нейроэндокринных опухолей. Но у нас такие исследования в первичном звене просто не назначают. Сейчас появился аналогичный препарат для ПЭТ-диагностики, но я не думаю, что там будет пациентская аудитория, поддерживаемая программой госгарантий.
В 2016 году случилась еще одна вещь, которая явно пошла не на пользу нашей ядерной медицине. Раньше мы транспортировали РФП в багажных отделениях грузовых поездов РЖД. Но два года назад госмонополия от предоставления такого вида услуг отказалась. И если раньше отправка партии РФП, например, из Москвы в Челябинск обходилась нам в 263 рубля, то теперь мы вынуждены пользоваться авиаперевозками, а это 8 тысяч рублей за партию. Естественно, это все отражается на конечной стоимости препаратов. К тому же не у всех региональных аэропортов есть лицензия на прием радиоактивного груза. Так что приходится искать варианты – пользуемся услугами транспортных компаний, но это риски, так как мы ограничены временем распада.
«РЕАЛЬНО УЧЕСТЬ ВСЕ ТРЕБОВАНИЯ ПРОСТО НЕВОЗМОЖНО»
– То есть фактически сейчас может расширяться только сеть ПЭТ-центров, имеющих собственные циклотроны?
Д.Д.: Все оказалось не так просто. Когда примерно в 2007 году вокруг ядерной медицины поднялся ажиотаж, появились госпрограммы, обозначился интерес к теме со стороны госкомпаний и частных инвесторов – «Росатома», «Роснано» и «ПЭТ-Технолоджи»; ММЦ в Воронеже; МИБС в Санкт-Петербурге; EMC и ОАО «Медицина» в Москве. Параллельно стали возникать региональные проекты. Но не надо забывать, что никаких стандартов проектирования и строительства таких объектов у нас не было. На запуск ПЭТ-центра при Челябинском онкологическом диспансере ушло шесть лет, но затем его пришлось переделывать – в 2007 году, когда этот проект замышлялся, разговоры о внедрении правил GMP только начались, но за несколько лет они трансформировались в конкретные требования. Раз есть свое производство РФП, то нужно соответствовать. И вообще, ядерная медицина предполагает межотраслевой подход, сочетание различных направлений науки и технологий и, соответственно, участия в процессе сразу нескольких ведомств и служб – Минздрава, Минпромторга, Ростехнадзора, Роспотребнадзора. Каждое из них работает по своим правилам, предъявляет разные требования к конечному продукту, и эти регламенты порой очень сложно состыковать. Вот есть правило GMP – препарат на этапе производства должен быть защищен от любых внешних воздействий, от человека. А есть встречные требования радиационной безопасности: человек, который занимается производством, окружающая среда должны быть защищены от радиации. Получается, нужно придумать и создать двойной барьер, при этом без ущерба для медицинской технологии. И так во всем. В результате комплекс, который в Европе занимает 600 кв. м, у нас превращается в 3,5 тысячи кв. м. И эффективность использования площадей низкая. Такой проект неизвестно когда окупится. Приходится искать какие-то компромиссы – одни инвесторы рискуют больше, другие меньше. Но реально учесть все требования просто невозможно. Значит, надо что-то делать с нашей нормативной базой.
– Были попытки как-то ее гармонизировать?
Д.Д.: Ну конечно, на всех рабочих группах Минздрава, со всех трибун об этом говорится, но на практике ничего не меняется. Должен быть упрощенный порядок межведомственного согласования – так заведено во всем мире. Даже в Грузии, например, желающий создать медцентр несет все документы в одно окно, в Минздрав, а не мечется между регуляторами.
Была идея выделить от каждого ведомства по одному ответственному за ядерную медицину, возможно, создать профильный холдинг или структуру, которая смогла бы разработать и адаптировать нормативную базу и упростила бы вывод на рынок новых препаратов и аккредитацию операторов. И самое главное, чтобы был центр ответственности, чтобы было с кого спрашивать результаты. Но этого пока не случилось. Даже объединяясь в рабочие группы, каждый ее участник действует по тем принципам, к которым привык. Коллегиально, сообща ничего сделать не получается.
– Насколько быстро в таких условиях удается запустить ПЭТ-центр?
Д.Д.: Наш первый рекорд – 18 месяцев, затем стали укладываться в год. Наибольший прорыв в этом смысле совершила компания «ПЭТ-Технолоджи», которой за пять лет удалось открыть восемь центров, еще несколько, как мне известно, находятся в высокой стадии готовности. Но это государственно-частное партнерство [в начале февраля 2018 года ФАС России согласовала ходатайство ООО «МедИнвестГрупп» Виктора Харитонина о покупке контрольного пакета ООО «ПЭТ-Технолоджи». – VM]. Другие инвесторы, работающие в одиночку, двигаются значительно медленнее.
– Сколько объектов ядерной медицины за эти годы спроектировал и построил ваш центр и где?
Д.Д.: ПЭТ-центры и отделения РНТ в Нижнем Новгороде, Красноярске, Архангельске. «Под ключ» сделали центр ПЭТ в Хабаровске, выполнили полный спектр работ в Федеральном высокотехнологичном центре медицинской радиологии в Димитровграде, который вот-вот откроется.
– Что в этом центре есть для ядерной медицины?
Д.Д.: ПЭТ-центр с циклотроном, гамма-камера для ОФЭКТ и отделение радионуклидной терапии. Правда, препараты для этих мощностей придется закупать. Изначально планировалось, что в этом центре будет собственный производственный комплекс с мощным циклотроном, который смог бы обеспечивать изотопами и РФП себя и других. Поэтому Димитровград и выбрали в качестве локации – она не самая лучшая с точки зрения медицинской логистики, но зато здесь можно правильно разместить изотопные источники. Реактор есть в НИИАР «Росатома», оставалось поставить мощный циклотрон, организовать вокруг него производственный комплекс и получить радиологическое учреждение полного цикла – первое в стране. Но проект вышел слишком дорогим, так что его секвестировали [общая стоимость димитровградского центра в итоге составила 20 млрд рублей. – VM].
«У НАС КАТАСТРОФИЧЕСКИ НЕ ХВАТАЕТ НОМЕНКЛАТУРЫ РФП»
– Подобные учреждения полного цикла или новые производственные комплексы нужны?
Д.Д.: Трудно однозначно ответить. Некоторые логисты считают, что необходимости в них нет: достаточно центров, которые могли бы «закрывать» соседние территории. Производство создавать дорого, его надо привязывать к реактору, а их не так много. Это Димитровград, Обнинск, Томск. Другие логисты, напротив, убеждены, что проще иметь в центре страны одну-две производственные базы и развозить по всей России препараты с учетом периода полураспада. Но и эту схему идеальной не назовешь: получается, что надо привезти изотоп из Димитровграда в Москву, изготовить препарат и отвезти его обратно в Димитровград. Считается, что это экономически более выгодно, чем вкладываться в новые комплексы, которые окупятся через многие десятки лет. Нынешняя схема работает, потому что мы используем препараты, которые можно перевезти. Но дело в том, что в науке и на мировом рынке происходят изменения – появляются препараты с периодом полураспада один – три часа, как их довезти?
А.З.: Сейчас это не фатально и в среднесрочной перспективе так и будет. Есть производители РФП, которые могут закрыть существующие потребности.
Д.Д.: Да, то количество препаратов, которое выпускается, и те мощности, которые у нас есть, могут закрыть любые потребности. Но у нас катастрофически не хватает номенклатуры этих препаратов – и для диагностики, но в большей степени для терапии.
– Но если представить идеальную картину – регистрацию и вывод на рынок самых современных РФП, хватит ли в программе госгарантий средств для использования этих продуктов конечным потребителем?
Д.Д.: Конечно, все ориентируются на потенциальный объем квот. Другой вопрос, как изначально построить центр, чтобы он эффективно использовался? Можно его заполнить всевозможными аппаратами, внедрить все методы, но будет ли загрузка? Хорошо тем, кто смог выбить квоты и наладить сбалансированный коммерческий прием. Но не у всех это получается. Например, есть частные клиники, которые выбирают весь объем финансирования, просто потому что могут. Но разве это справедливо по отношению к госклиникам? В то же время есть и государственные центры, которые удачно сочетают загрузку обоих направлений. В среднем на коммерческий прием в таких центрах можно заложить 10% от общего объема оказываемых услуг. А есть еще и ведомственные клиники, которые стоят пустые, потому что не имеют доступа к массовому потоку пациентов.
