«Поздравляем, вы создали новое лекарство! – приветствует вас заглавная страница игры, созданной журналом The Economist. – Пора проверить, как оно работает». Вы жмете на кнопку «Запустить клинические исследования» – и вскоре сталкиваетесь с довольно привычной для фармацевтической отрасли этической проблемой.

Перед вами около десятка исследований вашего препарата, результаты у всех разные. Надо выбрать, что из всего этого стоит предать гласности. Посту­пив честно и опубликовав все подряд, вы сделаете общедоступной информацию, что ваш препарат помогает, скажем, в 5% случаев. А если выбрать для публикации только часть КИ, можно продемон­стрировать 30%, а то и 40% удач. Впрочем, честным тут быть довольно легко: потенциальные милли­ардные продажи на кону не стоят. Смысл интерак­тивной странички, проверяющей сознательность, в том, чтобы подготовить читателя к восприятию уже вполне реальной статистики – исследований антидепрессанта Ребоксетина от Pfizer.

У этого препарата несколько запутанная история. Его создала ныне не существующая итальянская компания Farmitalia – Carlo Erba, позже погло­щенная шведской Phafmacia. А эту последнюю купил в 2003-м Pfizer, продающий теперь Ре­боксетин в том числе под брендом «Эдронакс». В последние годы было проведено несколько метаанализов Ребоксетина – исследователи собирали и анализировали уже опубликованные исследования. На одном из таких метаанализов и основывается The Economist. Созданная им слегка упрощенная картина впечатляет: если верить опубликованным исследованиям, препа­рат помогает в среднем 65,4% пациентов, а если учесть все без исключения исследования – 11,2%.

Подробнее про проблемы «нераскрытия» информа­ции – в интервью основателя международной ор­ганизации «Кокрейновское сотрудничество» Иэна Чалмерса на стр. 20. Созданная им структура – один из самых активных борцов за прозрачность всего, что касается результатов КИ. Но дело не только в публикациях или их отсутствии. Главное дело «Кокрейна» – так называемые систематические обзоры, авторы которых собирают все существую­щие исследования какого-либо препарата, а затем по особой методике оценивают их надежность, сравнивают между собой и делают выводы.

Первое время обзоры публиковались раз в квар­тал, рассказывает директор «Кокрейн Россия» Лилия Зиганшина, потом раз в два месяца, потом раз в месяц. Теперь обзоры выходят онлайн практи­чески беспрерывно: например, за рабочую неделю 11–15 июля их было опубликовано 16. Темы, кото­рые хорошо бы исследовать, выбирает экспертный совет организации, а специальные руководители направлений проверяют результаты метаанализа. Среди самых важных свежих публикаций, гово­рит Зиганшина, – «Помогает ли парацетамол при головной боли напряжения?». Важность темы оче­видна: головная боль напряжения (ГБН) – самый распространенный вид головной боли, парацета­мол – безрецептурное дешевое очень распростра­ненное лекарство. И это единственное или одно из основных действующих веществ Эффералгана, Панадола, Терафлю и других препаратов.

Выводы экспертов относительно парацетамола вы­глядят так: «Существуют доказательства высокого качества, что парацетамол не лучше, чем плацебо, справляется с ГБН в краткосрочной и долгосроч­ной перспективе <…> Судя по всему, отсутствует разница между парацетамолом и плацебо для немедленного уменьшения хронической ГБН, однако доказательства этого факта имеют очень низкое качество». Эксперты «Кокрейновского со­трудничества» всегда очень аккуратно и корректно подбирают выражения, объясняет тяжеловесность формулировок Зиганшина. Обычно публикуются два варианта выводов – полный и упрощенный. Кстати, выше приведен как раз упрощенный. 

Как сосуществуют два параллельных мира – ре­зультаты КИ и «метарезультаты» независимых исследователей? Выводы кокрейновцев име­ют не только умозрительную ценность: с 2008 по 2015 год ВОЗ использовала 450 обзоров «Ко­крейна» в 130 из своих руководств, говорит Зиган­шина. Взаимодействует ее структура и с другими органами здравоохранения, особенно внимателен к «Кокрейну» финский Минздрав, организация даже базируется на его территории. «Россия в этом смысле только в начале пути», – вздыхает Зиган­шина. Но успехи есть: в этом месяце вышел приказ по Казанскому федеральному университету, где Зиганшина работает, о создании научно-обра­зовательного центра доказательной медицины «Кокрейн Россия» на базе университета с выделен­ным финансированием. «Это небольшие деньги, но очень важная поддержка, мы ходим буквально окрыленные», – говорит Зиганшина.

Применимость «бумажного» анализа иссле­дований ограничена. Если истории болезни, которые ведут врачи, изначально не соответ­ствуют реальным событиям, часто ни «Ко­крейн», ни одно из многочисленных обществ доказательной медицины ничего выявить уже не смогут. Независимо от того, умышленно или случайно допускались нарушения. Медицин­ский монитор (специалист, проверяющий со­ответствие КИ всем правилам и одновременно контролирующий безопасность процедур) од­ной из крупных фармкомпаний рассказал Vademecum такой случай. При проверке исследования пре­парата против ВИЧ была обнаружена некото­рая странность в анализах: вирусная нагрузка испытуемых периодически менялась, то падая до нуля, то опять поднимаясь. А выяснилось, что вместо больных кровь сдавали ведущий исследователь и медсестра. То есть бывало, что пациенты сдавали и сами, но когда они по ка­ким-то причинам не приходили на прием, их «страховали» медработники. Чужие анализы – вещь нередкая: корреспонденту Vademecum, имевше­му отношение к КИ, довелось и самому такое наблюдать.

Отчасти о наличии подтасовок в ходе КИ можно судить и по результатам проверок Росздравнадзора. Проверки эти проходят ре­гулярно, но нечасто. В России больше тысячи баз для проведения КИ, из них заняты иссле­дованиями около 900. Росздравнадзор в сред­нем проверяет 30% организаций за пять лет, иными словами, если говорить о плановом контроле, в уже проверенную организацию он должен вернуться примерно через 15 лет. В I квартале 2016 года Росздравнадзор провел 19 проверок в сфере КИ и выявил 10 наруше­ний. Самое распространенное, судя по отчету ведомства, – первичная документация не от­ражает производимые процедуры. А самое яркое – «отчет о результатах исследования со­ставлен и передан организации-разработчику до завершения плана клинического исследо­вания». Грубо говоря, исследователи сначала отчитались о проделанной работе, а уже потом за нее принялись.

Следующее белое пятно: не всегда возможно проследить, почему и на основании каких КИ был зарегистрирован тот или иной препарат. Взять Оциллококцинум. Во Франции он счи­тается лекарством и внесен в соответствующий перечень Национального медицинского агент­ства. Но для многих жителей Европы Оцилло­кокцинум лекарством не является. Его нет ни в «панъевропейском» перечне, ни, например, в Электронном медицинском компендиуме, где представлены все препараты, разрешенные к использованию в Великобритании. В России препарат был зарегистрирован еще в 2008-м, тогда клинические исследования для иностран­ных препаратов обязательными еще не были.

Французские исследования Оциллококцинума, которые удалось обнаружить Vademecum, вызывают очень много вопросов (подробнее – в материале «Ваше подобие», Vademecum #15 (40) от 19 мая 2014 года). Сейчас, правда, в России исследование прово­дится тоже.

Дело еще в том, что доказать отсутствие эффективности ничуть не проще, чем на­личие. ВОЗ, исследовавшая доказательную базу по Арбидолу, который считается лекар­ством в России и Китае, опубликовала в про­шлом году такой вывод: «Хотя результаты, описанные в исследовании 2008 года <…>, го­ворят об определенной эффективности и без­опасности Арбидола, отсутствие информации о дизайне исследования, статистике исследо­вания и сравнительном анализе говорит о том, что эти результаты нужно интерпретировать с осторожностью». 

Надежность исследований может различаться в зависимости от того, к какой группе отно­сится препарат, считает директор компании PSI по России и Украине Станислав Никитин. Есть сферы, в которых невозможен плаце­бо-контроль – например, когда речь идет о кровоостанавливающих препаратах. Ча­сто невозможно «ослепление»: исследуемый препарат может, например, вводиться в орга­низм иным способом, нежели контрольный. В целом ряде секторов затруднена четкая оценка результата. Это болеутоляющие средства, препараты, воздействующие на пси­хику, и прочие. «В сфере антидепрессантов парадоксальная ситуация, – говорит Зиган­шина. – На рынке очень тесно, препаратов множество, но нет исследований, позволя­ющих выяснить, какой из них эффективнее. Регистрация происходит на основании того, что препарат оказывается чуть-чуть лучше, чем плацебо. КИ показывают, что препарат можно принимать. Но нужно ли?»

Нельзя, впрочем, сказать, что производи­тели и исследователи так уж впечатлены успехами альтернативных исследователей. Глава CRO-компании «ОСТ» Дмитрий Шаров заявил Vademecum, что об организации «Кокрейн» вообще не слышал. «В КИ в целом очень стро­гий контроль, процент жульничества сведен к минимуму. Там даже излишняя бюрокра­тия, – считает глава клинических операций международной CRO-компании. – Влияние «Кокрейновского сотрудничества» тут невели­ко. Другое дело четвертая фаза, где режим про­верок гораздо более щадящий». IV фаза – по­стмаркетинговая, это исследования препарата, который уже продается. Проблема в том, что нередко приставка «пост...» теряется: компании не столько исследуют, как показывает себя препарат, сколько стремятся констатировать, как хорошо он себя показывает. Грань доволь­но тонкая.