Американский ученый-генетик – о разработке терапии болезни Фабри и мировой практике лечения генетических заболеваний
В мае 2025 года в Санкт-Петербурге состоялся XI съезд Российского общества медицинских генетиков, в работе которого в качестве приглашенного эксперта принял участие Роберт Дж. Десник, член Американской академии педиатрии, профессор и основатель кафедры генетики и геномных наук Медицинской школы Икана при больнице Маунт-Синай в Нью-Йорке. Он стоял у истоков разработки методов терапии нескольких лизосомных патологий, в том числе болезни Фабри. Vademecum расспросил доктора Десника об истории изучения этого орфанного заболевания, разработке методов ее диагностики и лечения, инструментах геномного клонирования, а также о состоянии и перспективах развития системы поддержки пациентов с генетическими заболеваниями.
– С момента первого описания болезни Фабри до появления действенной терапии этой патологии прошло больше ста лет. Как складывался этот путь?
– Среди порядка 10 тысяч редких генетических нарушений метаболизма болезнь Фабри стала одной из первых, для которой было разработано эффективное лечение. Вообще, для нозологии характерно два различных фенотипа – с дебютом в раннем возрасте и с дебютом во взрослых годах. Первый, так называемый классический, был описан Джоном Фабри в 1899 году. Мы теперь прекрасно понимаем причины этой болезни: у пациентов отсутствует критически важный фермент – α-галактозидаза А, – который препятствует накоплению в тканях гликолипида. Фабри же тогда зафиксировал клинические проявления болезни, уделяя особое внимание кожным симптомам, в частности ангиокератомам. Он выяснил, что болезнь развивается в возрасте двух-трех лет, а поскольку это X-сцепленное заболевание, так же как и гемофилия, проявляется оно преимущественно у мальчиков. У больных отсутствует потоотделение, что и запускает болевой механизм. Такие приступы могут продолжаться две недели, иногда дольше. Пациенты обычно с самого раннего возраста прикованы к постели, что имеет негативные психологические последствия.
К 25 годам у пациентов с классическим фенотипом болезни Фабри развивается поражение сердца в виде гипертрофии левого желудочка, изменение миокарда приводит к развитию гипертрофической кардиомиопатии – для этого состояния характерно нарушение ритма сердца и фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия), часто это нарушение становится причиной инсульта. Позднее возникает поражение почек, что чаще всего и приводит к преждевременной смерти. До появления терапии заболевания средний срок жизни пациентов не достигал и 40 лет. По некоторым оценкам, распространенность болезни Фабри может достигать одного случая на 40 тысяч человек мужского пола.
Второй фенотип, дебют которого характерен в более позднем возрасте, был обнаружен ближе к концу 1980-х годов. При нем сохраняется определенная следовая активность фермента α-галактозидаза А – где-то на уровне 10%. Это отличие принципиально меняет клинические проявления заболевания – при этом подтипе поражается преимущественно сердце и иногда почки. Из-за менее явных признаков пациентам с таким фенотипом долгое время не могли верно поставить диагноз. Их вели как кардиологических или нефрологических больных.
Однако когда нам удалось научиться корректно выявлять патологию, клиницисты пришли к выводу, что даже небольшое количество фермента меняет ситуацию. Даже 10% достаточно, чтобы классические симптомы болезни Фабри проявились позже, а пациенты жили дольше.
– И это знание помогло вам разработать ферментозаместительную терапию, на основе которой был создан первый препарат агалсидаза бета?
– Да. Вообще моя работа началась еще в 60-х годах, когда я работал врачом и готовил диссертацию. Одной из серьезных проблем тогда была невозможность выявить женщин – носителей дефектного гена. Сейчас мы знаем, что статистически на одного пациента мужского пола приходится две носительницы женского. Однако в середине XX века не было известно даже то, с каким ферментом связана болезнь Фабри, – мы могли только измерять тот метаболический продукт, который накапливался в миокарде, почках и других тканях. Мы определили, что при болезни у мужчин в тканях в очень большом количестве накапливался гликолипид GL3, за расщепление которого отвечает фермент α-галактозидаза А. У женщин-носителей этот гликолипид присутствовал в значительно меньшей степени.
В лаборатории нам удалось выделить и очистить фермент, полностью определить его аминокислотную последовательность и клонировать соответствующий ген. Это было в начале эпохи клонирования, и этот ген точно вошел в первую десятку успешно клонированных.
После того как мы досконально изучили его, стало достаточно лишь образца крови человека, чтобы понять, повреждена ли структура гена, есть ли в нем мутации. На следующем этапе мы пытались воссоздать фермент α-галактозидаза А в лабораторных условиях самостоятельно. Было важно присоединить к нему углеводные остатки, которые определяют, куда попадет молекула фермента, оказавшись в кровотоке. Мы смогли сделать и это. Наша команда открыла методику, и она стала основой для дальнейшего создания многих других ферментов, которые используются для заместительной терапии лизосомных болезней. Сейчас ею пользуются по меньшей мере 10 лабораторий.
– Однако до серийного производства лекарства тогда было еще далеко?
– Возникли проблемы с регулятором и рынком. Мы одними из первых создали мышиную модель заболевания человека – сконструировали грызунов с дефицитом α-галактозидазы А, чтобы позднее вводить им изготовленный фермент. Вещество действительно проникало в нужные ткани сердца, почек и вызывало там распад патологических продуктов метаболизма.
С результатами я пришел в FDA [Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. – Vademecum], но там мне сказали: «Доктор Десник, так дела не делаются, нельзя этот фермент разрабатывать собственными силами, в лаборатории, этим должны заниматься фармкомпании». Представители FDA свели меня с четырьмя очень крупными производителями. На всех переговорах от их представителей я слышал одинаковый вопрос: «Кстати, доктор Десник, а сколько таких пациентов всего?» Теперь-то мы знаем, что их, конечно, гораздо больше, но тогда я отвечал, что в США их около тысячи. Фармкомпании сказали, что обдумают предложение и свяжутся со мною. Позднее я получил четыре одинаковых письма, в которых меня поздравляли, сообщали, какое это прекрасное открытие, но в финале уведомляли, что заниматься проектом не будут.
– Как удалось решить эту проблему?
– В нью-йоркской больнице Маунт-Синай, где я работал, функционировал центр лечения другой патологии накопления – болезни Гоше. Тогда, в начале 2000-х, коллеги работали над заместительной терапией для этой болезни, пытались выделить ферменты из человеческой плаценты. Мы представили наш метод рекомбинантной технологии, и они согласились сделать фермент для заместительной терапии болезни Фабри – так был разработан препарат агалсидаза бета. Затем мы, естественно, провели исследования с первой по четвертую фазы.
– В России тоже очень непросто найти промышленного партнера для производства орфанных препаратов, однако в этом вопросе оказывает помощь государство, которое обеспечивает фармкомпании госзаказами на поставку таких лекарств. Как эта проблема решается в США?
– Когда я начинал работу над препаратом от болезни Фабри, при FDA существовала экспертная группа по редким заболеваниям. Они выдали нам на конкурентной основе гранты за счет той части госбюджета, которой распоряжался Национальный институт здоровья (NIH). Специальным законом, нацеленным на поддержку биотехнологических компаний, предусматривалась не только патентная защита на 20 лет, но и налоговые льготы.
Сейчас при NIH действует сеть лабораторий для клинических исследований орфанных заболеваний, можно подать заявку на грант, причем его объем может достигать миллионов долларов в год, а срок финансирования – 15 лет. Обычно субсидирование сразу устанавливается на пять лет, а в конце периода, если поставленные цели достигнуты, поддержка продлевается еще на пять лет и так далее.
Одна из ключевых задач этой сети лабораторий – описание клинических характеристик, накопление данных по редким заболеваниям. Во многих случаях для таких нозологий до оказания господдержки даже не было описано естественное течение.
Один грант, на который мы заявлялись еще во времена COVID-19, позволил нам подготовить множество научных публикаций и разработать несколько методов терапии. Пару методов мы создали независимо от каких-либо фармкомпаний, а уже в сотрудничестве с ними – подготовили подходы к созданию ингибиторов РНК.
Еще один механизм поддержки тематических исследований в США – экспертные центры, аккумулирующие пациентов и следящие за их состоянием. Эта сеть тоже была создана NIH. Один из таких центров я возглавляю уже 15 лет. Очень важно, что все расходы таких больных компенсируются из бюджетных средств: дорога до, допустим, Нью-Йорка, размещение в стационаре, проживание родителей с ребенком.
– Другое лекарство против болезни Фабри – агалсидаза альфа – в США так и не было зарегистрировано. Почему?
– Этим ферментом занималась другая группа исследователей. FDA провело специальное административное заседание, после того как оба препарата прошли III фазу КИ. Инспекторы изучали фармакологические сведения и данные о клинической эффективности. В итоге регулятор решил в 2003 году зарегистрировать только агалсидазу бета. Проблема заключалась в том, что разработчики агалсидазы альфа использовали другую технологию, при которой невозможно выработать фермент в достаточном количестве. Более того, представленный ими фермент имел значительно меньше углеводных остатков на поверхности молекулы по сравнению с агалсидазой бета. Как я уже упоминал, именно эти остатки, в частности, маннозо-6-фосфатные группы, играют ключевую роль в маршрутизации фермента в лизосомы – органеллы, в которых и локализуется основная патология болезни Фабри. В отличие от агалсидазы бета, агалсидаза альфа также не приводит к полному клиренсу субстрата из почек.
Даже когда на национальном рынке США наблюдалась дефектура препарата агалсидаза бета, в FDA реализации агалсидазы альфа не допустили, потому что препарат считается менее эффективным.
День регистрации агалсидазы бета оказался для меня чрезвычайно важным. Решение регулятора стало наглядным подтверждением значимости той работы, которую я вел с 60-х годов.
– А какова судьба этих препаратов в Европейском союзе?
– Экспертиза ЕМА [Европейское агентство по лекарственным средствам. – Vademecum] оказалась менее строгой, и регулятор зарегистрировал в 2005 году оба препарата.
– Что вы можете сказать о российском биоаналоге агалсидазы бета – препарате Фабагал?
– Я ценю тот факт, что Фабагал предварительно был всесторонне и глубоко изучен. Исследования продемонстрировали, что его эффективность в лечении пациентов ничуть не будет уступать показателям оригинального препарата. Лекарства идентичны по физическим характеристикам и генетике. Что важно, разработчики Фабагала смогли сохранить дозировку. При этом, поскольку речь идет о биоаналоге, его цена будет ниже, чем у оригинального препарата. В России разница в цене, насколько мне известно, составляет около 40% по сравнению с референтным лекарством.
Помимо этого, биоаналог абсолютно легален – в США, как и в других странах, патенты действуют всего лишь 20 лет. Я глубоко убежден, что 20-летний срок защиты исключительных прав имеет очень большое значение, потому что позволяет фармкомпаниям вернуть свои инвестиции и направить средства в разработку новых препаратов. Фабагал, в свою очередь, интеллектуальных прав не нарушает, поэтому я надеюсь, что биоаналог будет выведен на рынки и других стран, ведь это позволит сэкономить значительные средства.
– Как вы в целом относитесь к рынку биоаналогов?
– Как я уже говорил, для меня патентная защита – важнейший столп всей отрасли. Но нужно понимать, что далеко не всегда у пациентов есть полноценная возможность получить необходимые препараты, хотя власти большинства стран заявляют, что они хотели бы обеспечить своим гражданам терапию. Но на деле такие заявления очень часто идут вразрез с реальной политикой. В Южной Америке, например, многие пациенты вынуждены подавать в суды на собственное правительство, чтобы добиться доступа к препаратам.
Я разработал пять препаратов, которые зарегистрированы в США и ЕС, и когда истечет срок патентной защиты на эти продукты, буду только рад, если другие компании представят свои аналоги.
– Сейчас все большую востребованность получают методы генной терапии. Их перспективность обуславливается принципом действия: однократное введение может избавить пациента от заболевания, которое ранее требовало пожизненного медикаментозного лечения. Как вы оцениваете это направление разработок в контексте болезни Фабри?
– Сейчас разработкой методов генной терапии болезни Фабри занимаются три компании. С одной из них я сотрудничал, наша лаборатория выполняла для нее все доклинические исследования. Мы пробовали и редактирование генов, и встраивали его за геном альбумина. Альбумин – это, так сказать, очень мощный экспрессируемый ген, который позволяет добиться высоких количественных показателей в выработке. Последний вариант генной терапии оказался результативным на мышах, на основе чего фармкомпания решила приступить к клиническим испытаниям.
Тем не менее нужно помнить, что мыши от людей разделены примерно 75 млн лет эволюции и не все способы лечения первых будут эффективны для вторых. Так, по-видимому, произошло и в нашем случае.
Еще один разработчик свернул проект, потому что его средство воздействовало на клетки крови, и, по сути, их технология привела к необходимости проводить трансплантацию клеток крови по аналогии с трансплантацией костного мозга, а это значительно повышает опасность терапии.
Третья компания уверяла, что их фермент будет попадать в миокард, на этом утверждении они выстроили свою промокампанию. Впоследствии выяснилось, что их препарат запускает иммунную реакцию в почках. Из-за этого FDA приостановило изучение разработки.
Так что могу заключить, что на сегодняшний день единственная эффективная терапия – это препарат агалсидаза бета. Надеюсь, что когда-нибудь, в перспективе, мы все-таки дойдем до того, что достаточно будет один раз провести инъекцию какого-нибудь гена, и человек будет навсегда излечен, но пока мы к этому только двигаемся.
– В своем выступлении на Съезде Российского общества медицинских генетиков вы обратили внимание на критическую важность раннего начала терапии при генетических заболеваниях. Какова роль неонатального скрининга в противодействии таким патологиям?
– И в США, и в России такая диагностика проводится. У нас в стране она охватывает 40 заболеваний, и зачастую в этот перечень входит болезнь Фабри и другие лизосомные патологии накопления. В России, правда, эта нозология в неонатальный скрининг не погружена.
Сейчас подобные скрининговые программы реализуются по всему миру, но в моем отделении эти идеи зарождались. Существуют популяции повышенного риска, где распространены близкородственные браки – это мусульмане, некоторые ортодоксальные иудеи, другие религиозные сообщества, где двоюродные братья и сестры могут вступать в брак. Мы внедрили программу поиска потенциальных рисков взаимодействия генов. В Нью-Йорке имеется большая популяция иудеев. Мы порядка 700 тысяч молодых юношей и девушек секвенировали, и 7 тысяч планирующихся пар были признаны несовместимыми.
Эту программу я активно пропагандировал во время трех моих посещений Саудовской Аравии, описывал ее преимущества. Профилактика очень важна. Генетические заболевания крайне опасны, и их реальная распространенность в разных популяциях может быть определена только с помощью массового неонатального скрининга.
